[发明专利]氨基酸修饰的SS-七环醛,其制备,活性和应用

说明书

本发明公开了下面通式的氨基酸修饰的SS‑七环醛,即(2S,5S)‑四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{[1S‑乙基‑AA]‑2,3,4,9‑四氢‑1H‑吡啶[3,4‑b]并吲哚}‑1,4‑二酮。式中AA代表L‑丙氨酸残基,L‑茶氨酸残基,L‑半胱氨酸残基,L‑天冬氨酸残基,L‑谷氨酸残基,L‑苯丙氨酸残基,L‑组氨酸残基,L‑异亮氨酸残基,L‑赖氨酸残基,L‑亮氨酸残基,L‑蛋氨酸残基,L‑鸟氨酸残基,L‑脯氨酸残基,L‑丝氨酸残基,L‑苏氨酸残基,L‑缬氨酸残基,L‑色氨酸残基,L‑酪氨酸残基及甘氨酸残基。公开了它们的制备方法,公开了它们在制备抗静脉血栓药物中的应用。

技术领域

本发明涉及(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{[1S-乙基-AA]-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮。涉及它们的制备方法,涉及他们的抗静脉血栓活性。因而本发明涉及它们在制备抗静脉血栓药物中的应用。本发明属于生物医药领域。

技术背景

血栓形成是缺血性心脏病,缺血性中风和静脉血栓的共同病理。在全球范围内,缺血性心脏病和缺血性中风导致的死亡人数占全部因病死亡人数的1/4。而血栓则是不发达国家,中等发达国家和高度发达国家主要的疾病负担。血栓可以使得一系列相关的疾病恶化,例如极少出现的生物材料管的堵塞性血栓可以为反复换管,或接受溶栓治疗或长期接受抗凝治疗的患者带来难以预料的后果,可以引起接受经皮冠状动脉内介入治疗后患者再栓塞,可以伴随肝素诱导的血小板减少症状,以及弯曲的冠状动脉血栓可以引起急性冠状综合症。此外,血栓形成是相关疾病的合并症,例如大块的脑静脉血栓是患有癫痫病的早期怀孕妇女的合并症,以及支架血栓是经皮冠状静脉内介入治疗患者的严重合并症。可见,发明新型抗血栓药物具有临床重要性。

β-咔啉是抑制血栓的重要药效团。然而β-咔啉的有效剂量,例如3S-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸抗血栓的有效剂量就高达5μmol/kg,仍然有待降低。两个β-咔啉药效团融合，例如(3S)-1-(2,2-二甲氧乙基-2基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸分子间缩合成(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{[1S-二甲氧乙基-2-基]-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮，这种新型七环化合物，应有强的抗静脉血栓活性，发明人进一步假设，用种氨基酸修饰该七环化合物，应具有更强的抗静脉血栓活性。

根据这些认识，发明人提出了本发明。

发明的内容

本发明的第一个内容是提供通式(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{[1S-乙基-AA]-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮。通式中AA代表L-丙氨酸残基,L-茶氨酸残基,L-半胱氨酸残基,L-天冬氨酸残基,L-谷氨酸残基,L-苯丙氨酸残基,L-组氨酸残基,L-异亮氨酸残基,L-赖氨酸残基,L-亮氨酸残基,L-蛋氨酸残基,L-鸟氨酸残基,L-脯氨酸残基,L-丝氨酸残基,L-苏氨酸残基,L-缬氨酸残基,L-色氨酸残基,L-酪氨酸残基,甘氨酸残基。

本发明的第二个内容是提供(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{[1S-乙基-AA]-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮的制备方法,该方法可用图1描述，包括以下步骤：

(1)将L-色氨酸苄酯在三氟乙酸的催化下与1,1,3,3-四甲氧基丙烷进行Pictet-Spengler缩合,得到(3S)-1-(2,2-二甲氧基乙基-2-基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯(1)；

(2)在甲醇中(3S)-1-(2,2-二甲氧基乙基-2-基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯在Pd/C催化下氢解脱苄得到(3S)-1-(2,2-二甲氧乙基-2-基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸(2)；