[发明专利]一种合成芜地溴铵的方法

说明书

本发明公开了一种制备芜地溴铵中间体式3化合物的方法，还公开了一种芜地溴铵的合成方法。本发明提供的合成方法有效地避开了使用了价格昂贵、毒性大且不稳定的苯基锂，还省去了相应的构建奎宁环的反应步骤，因此大大缩短了反应步骤，提高了反应效率与收率。本发明提供的合成方法反应步骤更短、操作条件温和、安全性高、环境污染小且收率更高，为芜地溴铵的工业化放大提供了较好的基础。

技术领域

本发明属于制药合成工艺技术领域，具体是涉及合成芜地溴铵(Umeclidinium)的新路线。

背景技术

慢性阻塞性肺病(Chronic obstructive pulmonary disease,COPD)以气流不完全受限并呈进行性加重为特征，已成为导致患者死亡的第五大病因，而积极控制症状、改善肺功能是该病治疗的重要目标。目前，用来缓解COPD患者症状的主要药物为福莫特罗和沙美特罗等长效β2受体激动剂。

芜地溴铵是一种长效胆碱受体拮抗剂(LAMA)，维兰特罗是一种长效肾上腺素β2受体激动剂(LABA)，都能够舒张支气管平滑肌。

AnoroEllipta(芜地溴铵/维兰特罗)是2013年GSK上市的第二个每日一次抗 COPD复方，2013年5月上市了BreoEllipta(氟替卡松/维兰特罗)。芜地溴铵、维兰特罗都属于me-better类新化学实体，旨在替代畅销药Advair/Seretide(氟替卡松 /沙美特罗)，EvaluatePharma预测AnoroEllipta、BreoEllipta在2018年销售额分别为 10.80、12.27亿美元，具有很好的市场前景。

芜地溴铵(Umeclidinium)的结构如下：

到目前为止，可查的芜地溴铵(Umeclidinium)的路线有两条，其中，α,α- 二苯基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲醇(化合物3)是合成芜地溴铵的关键中间体。

WO2005104745，J.Med.Chem.2009,52,2493-2505等文献报道的合成路线如下所示。

芜地溴铵合成路线一

该路线是以4-哌啶甲酸乙酯为原料，与2-溴氯乙烷反应得到1-氯乙基-4-哌啶甲酸乙酯，再与LDA反应关环，得到1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲酸乙酯。其与苯基锂反应后得到α,α-二苯基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲醇(化合物3)，最后与化合物2反应得到芜地溴铵。该路线主要缺点在于构建奎宁环时的反应副产物多，收率很低。同时还使用了不稳定、毒性大的苯基锂(遇水极易分解，会释放出苯)。

专利WO2014027045则报道了类似的合成方法。其合成路线如下所示。

芜地溴铵合成路线二

该路线是同样以4-哌啶甲酸乙酯为原料，反应类型与路线一类似，不同之处在于构建奎宁环时使用溴乙醇代替2-溴氯乙烷，减少了副反应，再将羟基氯化，其余反应与路线一基本一致。该路线缺点与路线一类似，虽然氨基取代时的副反应减少，但是关环构建奎宁环时，依然存在副反应多，收率低的问题，同样的还使用了不稳定、毒性大的苯基锂。

文献WO2011029896报道了关键中间体1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲酸乙酯的不同合成方法。

该路线是同样以4-哌啶甲酸乙酯为原料，先将氨基保护，再将酯基α位烷基化，再脱去氨基保护基，并关环得到1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲酸乙酯。该路线与前两条路线相比，有效地提高了1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲酸乙酯的收率，相应的反应步骤也增多了2步。同时未能解决使用苯基锂的问题。