[发明专利]一种取代邻羟基苯酮化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种取代邻羟基苯酮化合物及其制备方法和在制备BRD4蛋白活性抑制剂以及治疗与BRD4蛋白活性相关的疾病的药物中的应用，其结构如式I所示，式I中，R₁的结构式为R₂的结构式独立地为‑NR₈R₉或者含有‑N的五元环、六元环或七元环；R₃独立地选自H、羟基、胺基、C₁‑C₁₀烷基、C₁‑C₁₀烯基、芳基，或C₁‑C₁₀卤代烷基、C₁‑C₄氧杂烷基、C₁‑C₄氮杂烷基，或卤素。该类新化合物具有BRD4抑制作用等多种药理活性，还具有原材料来源方便，制备方法操作简单、条件温和，成本低，适于工业化生产等优点，因而具有良好的商业价值。

技术领域

本发明涉及邻羟基苯酮的衍生物领域，具体涉及一种取代邻羟基苯酮化合物及其制备方法和在制备BRD4蛋白活性抑制剂以及治疗与BRD4蛋白活性相关的疾病的药物中的应用。

背景技术

Bromodomains(BRDs)通常存在于参与蛋白-蛋白相互作用(protein-proteininteractions,PPIs)的染色质和转录相关蛋白中，能够识别乙酰化标记并形成驱动活性转录的蛋白质复合物。BRDs小分子抑制剂能够和乙酰化赖氨酸竞争地与BRDs的疏水口袋结合，从而阻断或部分阻断乙酰化赖氨酸在基因转录和调节染色质结构方面的作用。目前在研的大多数BRDs抑制剂均靶向于Bromodomain and Extra-Terminal(BET)的Bromodomains蛋白家族。BET蛋白含有四种家族成员，分别为BRD2、BRD3、BRD4和BRDT。众多研究结果表明BRD4与多种肿瘤存在密切联系。

BRD4是一种广泛表达的核蛋白，分子量为200kDa，含有两个串联的溴结构域(BD1和BD2)，在结构上是保守的但具有不相同的功能和一个ET结构域。最近，BRD4被报道参与致癌基因重排，导致高度致癌融合蛋白，从而在许多类型的癌症的发展中起着关键的作用，如乳腺癌。BRD4调节乳腺癌细胞转移是通过调节Sipa1酶的活性和调节ERα诱导的基因表达通过影响乳腺癌的RNA聚合酶II和组蛋白H2B单泛素化延伸相关的磷酸化。此外，BRD4调节细胞外基质基因的表达，在转移预测基因信号中经常出现；并能通过它的激活信号预测乳腺癌的进展和/或生存。

小分子化合物通过作用于BRD4，干扰BRD4与乙酰化赖氨酸的特异性结合，影响肿瘤细胞内的转录调节和其它细胞过程，实现对肿瘤的靶向治疗。随着研究的不断深入，BRD4小分子抑制剂的开发已经取得了较大成功，目前已有多个化合物进入临床研究阶段，应用于乳腺癌、动脉粥样硬化、糖尿病、血癌等多个方面。

因此，BRD4是一个非常有前景的表观遗传新靶点，而作用于BET蛋白BRD结构域的小分子抑制剂在肿瘤研究中也有着广阔的应用前景，且从中有可能开发出新型抗肿瘤药物。

最近，JQ1作为第一个BRD4抑制剂，已经在保护性细胞自噬方面得到验证。例如，在急性髓系白血病(AML)中，AMPK-ULK1调节的保护自噬对BRD4抑制剂JQ1产生了耐药性。(+)JQ1也已被报道抑制保护细胞自噬从而增加NPM1和HEXIM1表达在AML细胞中。可见，长期用药会伴随肿瘤细胞的耐药性，导致肿瘤的复发和转移。虽然(+)JQ1具有良好的活性，但是其缺乏专一性，是一种泛BET家族的抑制剂，不能够专一性的抑制BRD4。此外，(+)JQ1的体内药效动力学性质极差，成药性很低，阻碍了其进入临床试验。因此，需要开发一种新型的BRD4抑制剂。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种取代邻羟基苯酮化合物及其制备方法和在制备BRD4蛋白活性抑制剂以及治疗与BRD4蛋白活性相关的疾病的药物中的应用。

本发明所提供的技术方案为：一种取代邻羟基苯酮化合物，结构如式I所示：