[发明专利]嘧菌酯1，4二氧六环溶剂化物及制备方法

说明书

本发明涉及嘧菌酯1，4二氧六环溶剂化物及制备方法。其X‑射线粉末衍射以2θ角度表示的衍射角在8.40±0.20°、12.96±0.20°、14.32±0.20°、15.20±0.20°、16.06±0.20°、17.80±0.20°、18.62±0.20°、20.16±0.20°、21.18±0.20°、21.56±0.20°、22.44±0.20°、23.76±0.20°、24.22±0.20°、25.72±0.20°、26.32±0.20°处具有特征峰，其中8.40±0.20°为起始峰，23.76±0.20°处特征峰的相对强度为100％。制备方法简单，产品结晶度高、粒度较大、流动性好、适于工业生产。

技术领域

本发明属于医药结晶技术领域，具体涉及嘧菌酯1，4二氧六环溶剂化物及制备方法。

背景技术

多晶型现象是指固体物质以两种或两种以上的不同空间排列方式，形成的具有不同物理化学性质的固体状态的现象。在药物研究领域，多晶型包括了有机溶剂化物、水合物等多组分晶体形式。不同晶型具有不同的颜色、熔点、溶解性、溶出性能、反应性、化学稳定性、机械稳定性等，这些物理化学性能或可加工性能有时直接影响到药物的安全、有效性能。因此，晶型研究和控制成为药物研发过程中的重要研究内容。

嘧菌酯(Azoxystrobin)，化学名称为3-(E)-2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]-苯基]-3-甲氧基-丙烯酸酯，分子式：C₂₂H₁₇N₃O₅，其化学结构式如下：

嘧菌酯为全球销量最大的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂，具有保护和治疗双重作用，符合农户用药理念，是农药界继三唑类杀菌剂之后的又一类极具发展潜力和市场活力的新型农用杀菌剂。对几乎所有真菌界病害有良好的活性，可用于园艺、农业(蔬菜水果)、球场草坪维护等。制剂多为悬浮剂和水分散剂。

中国发明专利CN103012285A和CN101621926A描述了嘧菌酯A、B晶型和无定形的制备，通过使用XRPD、DSC、TGA和IR、Raman来表征各种晶型。用2θ角度表示不同晶型X-射线粉末衍射特征峰，则晶型A的特征峰为：6.25±0.20°、11±0.20°、13.8±0.20°、14.4±0.20°、17.65±0.20°、19.05±0.20°、26.4±0.20°、28.5±0.20°。其DSC曲线在约114℃～117℃范围内有一个吸热峰。晶型A粒度小，且粒度分布不均，聚结严重，提纯分离过程中易包藏杂质。晶型B的特征峰为：7.5±0.20°、11.75±0.20°、13.20±0.20°、14.15±0.20°、17.1±0.20°、19.65±0.20°、23.6±0.20°，其DSC曲线在约101℃～105℃范围内有一个吸热峰。晶型B稳定性较差，在溶剂中很快就会转化为稳定晶型A。无定形极不稳定，在室温条件下就会转化为晶型B，无法储存，实际生产中难以应用。

目前，对于嘧菌酯晶型方面的研究及关注较少，实际生产中得到的多为晶型B和A和混合物，聚结严重，在储存和运输中极易发生晶型转化，稳定性差。市售嘧菌酯原药产品晶型纯度低，在精制及后期加工过程中存在着相转化现象；粒径小容易聚集，流动性差，过滤缓慢；晶体性质差，在制剂及过滤分离等方面存在许多问题，导致生产效率低，生产成本高。

发明内容

本发明的目的之一在于：提供一种新的、结晶度高、粒度较大的嘧菌酯1，4二氧六环溶剂化物，解决现有技术中嘧菌酯粒度小、聚结严重的问题。

本发明的目的之二在于：提供一种制备简便、重现性好、流动性好、适于工业生产的嘧菌酯1，4二氧六环溶剂化物的制备方法，解决生产中过滤困难、成本高、效率低的问题，填补技术空白。

为解决上述技术问题，本发明通过如下所示的技术方案实现：