[发明专利]一种2-羟基古洛糖受体衍生物、博来霉素二糖及其前体的制备方法

说明书

本发明公开了一种2‑羟基古洛糖受体衍生物的制备方法，包括对苄基‑β‑半乳糖苷苄进行叉基保护、3‑位构型翻转、脱乙酰基和选择乙酰化系列反应。同时，本发明还公开了利用所述方法制备得到的2‑羟基古洛糖受体衍生物为受体制备博来霉素二糖及其前体的方法。本发明2‑羟基古洛糖受体衍生物的制备方法解决了天然L‑古洛糖来源稀少，成本太高，不宜工业化等缺陷，同时解决了博来霉素二糖及其前体产率偏低、反应可操作性与重复性差，不宜工业化等不足等难题，具有原料廉价易得、产率高、可操作性强、条件易控、可工业化放大和高效低成本等优点。

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种2-羟基古洛糖受体衍生物、 博来霉素二糖及其前体的制备方法。

背景技术

博来霉素(Bleomycins，BLM)为临床上一线治疗肿瘤的糖肽类抗肿瘤抗 生素药物，主要用来治疗鳞癌、霍奇金氏恶性淋巴瘤、宫颈癌和睾丸癌等，来 源于一种轮枝链霉菌(Streptomyces verticillus)。BLM结构由三部分组成：1)5 个氨基酸组成嘧啶-咪唑结构；2)1个含有二噻唑氨基的侧链；3)1个特有二糖 结构。大量研究表明，嘧啶-咪唑结构是BLM抗肿瘤作用关键部位，能选择性 氧化裂解DNA中的5’-GC-3’和5’-GT-3’序列,进而发挥抗肿瘤活性；二噻唑 平面结构可插入到DNA碱基对之间，形成夹层络合物，是结合DNA的必须片 段；二糖部分不直接参与BLM与DNA直接作用，对BLM的抗肿瘤作用机制 尚不确切，Shen等开发了含有6-去氧-L-古洛糖-α-1,2-[3-O-氨甲酰基-D-甘露糖] 片段的博来霉素二糖类似物，其裂解DNA的活性能力明显增强，表明BLM二 糖结构细微变化对博来霉素与DNA的直接作用产生潜在影响(具有明显提高 DNA裂解活性的博来霉素设计，美国化学协会杂志，2012，134，13501-13509)。 最近发现，BLM二糖能选择性区分肿瘤细胞与正常细胞，增加BLM的细胞渗 透性，提高肿瘤细胞对BLM的摄取，具有明显的肿瘤靶向性(博来霉素二糖促 进肿瘤细胞摄取，美国化学协会杂志，2014，136，13641-13656)，这可能是临 床上BLM化疗时，不产生骨髓抑制作用，不引起白细胞减少，不抑制机体免疫 功能的重要原因之一。

BLM二糖是一种结构独特稀有的天然二聚糖，由3-O-氨甲酰基-D-甘露糖 和L-古洛糖组成，之间由α-1,2-糖苷键链接。Hecht与其同事报道博来霉素二糖 对某些肿瘤细胞具有较强的亲和力，具有作为肿瘤识别显影剂或者靶向给药的 结构片段与载体的潜质(博来霉素二糖修的饰能改善靶向肿瘤特异性，生物化 学，2014,53,6800-6810)，为了进一步理解BLM二糖构效关系及具体生物学作 用机制，开发特异性识别肿瘤的显影剂和基于BLM二糖靶向抗肿瘤药或递送系 统，用化学合成法制备BLM二糖及其前体受到越来越多的关注。