[发明专利]5-苯亚甲基-2-苯基噻唑酮类化合物及其制备和应用

说明书

本发明涉及一种5‑苯亚甲基‑2‑苯基噻唑酮类化合物及其制备和应用。具体地，本发明化合物具有通式（I）所示结构，其中各基团和取代基的定义如说明书中所述。本发明还公开了所述化合物的制备方法及其在预防和/或治疗癌症相关疾病方面的用途。本发明化合物具有优异的蛋白精氨酸甲基转移酶1(PRMT1)、蛋白精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)和组蛋白去甲基化酶LSD1的抑制活性，并能诱导肿瘤细胞凋亡和将肿瘤细胞阻滞在G1期，故能够用于制备一系列治疗与精氨酸甲基转移酶1、精氨酸甲基转移酶5及组蛋白去甲基化酶LSD1活性异常相关的疾病的药物。

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体地涉及一种式I所示5-苯亚甲基-2-苯基噻唑酮类化合物的制备及应用。

背景技术

组蛋白赖氨酸和精氨酸上甲基化是研究较为深入的翻译后修饰之一。其甲基化状态由两大类酶所平衡：组蛋白甲基转移酶（histone methyltransferases, HMTs）和组蛋白去甲基化酶（Histone demethylases，HDMs）。而其异常状态与许多人类疾病相关。

蛋白质精氨酸甲基转移酶(PRMTs)家族参与的精氨酸甲基化是一种在细胞核和细胞质广泛存在的翻译后修饰方式，其以S-腺苷-甲硫氨酸为甲基供体，甲基化修饰蛋白精氨酸侧链的氮原子，生成S-腺苷同型半胱氨酸和甲基精氨酸。PRMTs的底物是富含甘氨酸和精氨酸结构域的蛋白质。目前在哺乳动物身上共发现10种PRMTs，其中8种具有生物学活性。根据甲基化产物的不同，可以将其分为I型及Ⅱ型:Ⅰ型PRMT催化形成单甲基精氨酸和非对称的二甲基精氨酸，Ⅱ型PRMT催化形成MMA和对称的二甲基精氨酸。PRMT1和PRMT5分别属于I型、Ⅱ型PRMT。

组蛋白赖氨酸去甲基化酶LSD1的调节作用是根据基因和组织决定的，它参与几种组织反应，如脊椎动物发育，癌症，炎性疾病和神经变性疾病。组蛋白去甲基化酶除了在基因调节中的作用之外，最近还报道了它们参与支持DNA复制，细胞周期动力学和细胞分裂的基础分子过程。这些组蛋白去甲基化酶的错误调节通常引起细胞周期停滞，并且还可能导致癌症中的基因组的不稳定性。

序列及结构保守性分析表明，LSD1属于FAD依赖性的胺氧化酶超家族，广泛存在于酵母、哺乳动物等真核生物中。作为单胺氧化酶（MAO）家族中的一员，LSD1利用辅酶FAD独特的氧化还原性质，特异性去除组蛋白 H3K4上的单甲基化和二甲基化修饰。除了组蛋白底物外， LSD1还作用于一系列对细胞增殖、凋亡具有重要调控作用的非组蛋白底物，如 p53,DNM/Ts 和 MYPT1等。同时，LSD1 存在于多种转录调控复合体中，调控多个关键的信号转导通路。简而言之，LSD1具有十分重要的生物学功能，在胚胎发育、细胞增殖、染色体分离、干细胞调控等一系列过程中发挥关键作用。此外，近来研究表明，LSD1 的活性异常与多种癌症（如成神经细胞瘤、乳腺癌、结肠癌等）的发生、发展有着密切的联系，且其过表达水平与前列腺癌的复发有着显著的相关性。

PRMT5可甲基化不同的蛋白参与调节生理过程，例如PRMT5可以通过甲基化组蛋白和转录延长因子从而影响基因转录过程；它可以甲基化抑癌基因p53改变p53的激活状态。PRMT5与其分子伴侣蛋白MEP50能够与多种蛋白形成大分子复合物，使其能够催化Sm蛋白，核仁蛋白，p53，组蛋白H2A，H3和H4，SPT5和MBD2等细胞质和细胞核中多种底物蛋白的甲基化，因此，PRMT5在RNA加工、染色质重塑以及调控基因表达等过程中发挥关键作用。PRMT5通过甲基化RAF蛋白来调控MAPK/ERK信号通路，通过甲基化核糖体蛋白S10来调节核糖体的生物合成，通过调控eIF4E的表达和P53的翻译从而在细胞存活中起重要作用。PRMT5能够抑制程序性细胞死亡蛋白4（PDCD4）的肿瘤抑制功能。PRMT5的甲基转移酶活性能够被MEP50或者PRMT5本身的磷酸化所调控。细胞周期蛋白D1/CDK4磷酸化MEP50上的Thr5，激活了PRMT5的甲基转移酶活性，延长了肿瘤细胞的生存期。相反，Jak2上的致瘤突变（V617F,K539L）磷酸化PRMT5上297，304和306位的酪氨酸，能够破坏PRMT5与MEP50的结合，下调对组蛋白底物的甲基催化活性。