[发明专利]一种3-吗啉酮的制备方法

说明书

本发明提供了一种3‑吗啉酮的制备方法，将2‑卤代乙胺氢卤酸盐在有机溶剂存在的条件下脱去卤化氢，将所得反应体系与2‑羟基乙酸酯混合后进行胺酯交换反应，得到2‑(2‑羟乙酰胺基)卤乙烷；将所述2‑(2‑羟乙酰胺基)卤乙烷在碱试剂和有机溶剂存在的条件下进行关环反应，得到3‑吗啉酮。本发明提供的方法工艺副反应少、便于产物纯化；操作简单、安全性高、环境友好；原材料易得、价格低廉；产物收率高(达75.5％)、纯度高(达99％以上)，适用于工业化批量生产，具有良好的工业化前景。

技术领域

本发明涉及医药中间体原料制备技术领域，具体涉及一种3-吗啉酮的制备方法。

背景技术

利伐沙班(Rivaroxaban)，化学名为5-氯-氮-((5S)-2-氧-3-[-4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]-1,3-唑烷-5-基-2-噻吩-羧酰胺，商品名为拜瑞妥(Xarelto)，是由德国拜耳公司和美国强生公司联合研发的一种新型的口服抗凝血Xa因子药物，2008年首先在加拿大上市，主要用于预防和治疗各种血栓栓塞性疾病，如预防成人患者择期髋关节或膝关节置换术后的肺动脉栓塞(PE)和深静脉血栓(DVT)的形成，是目前最有前景的抗血栓药物之一。

3-吗啉酮是制备利伐沙班的关键原料。目前，3-吗啉酮有以下几种制备方法：

(1)以吗啉为原材料，在高锰酸钾作用下氧化生成3-吗啉酮(反应流程如下所示)。该方法步骤少，操作简单，原料易得；但是，高锰酸钾氧化时生成一系列复杂的多氧副产物，难以纯化，而且收率很低，仅仅只有17％。氧化产生大量的深褐色废水处理非常困难，造成严重的环境污染。所以该方法仅限于实验室小试，没有工业化规模生产前途。

(2)以2-氨基乙醇和氯乙酰氯为原料，在氢氧化钠为碱的条件下反应，生成2-氯-N-(2-羟乙基)乙酰胺，然后在乙醇钠的作用下反生分子内关环生成3-吗啉酮(反应流程如下所示)。但是该方法同样副反应多，收率低，批量化生产困难。

(3)以2-氨基乙醇和2-氯乙酸乙酯为原料，在氢化钠或金属钠的作用下，首先生成2-胺乙氧基乙酸乙酯，然后发生胺酯交换关环反应，生成3-吗啉酮(反应流程如下所示)。但是该方法需采用氢化钠或金属钠，反应剧烈且发出大量的氢气，非常容易燃烧、爆炸，工艺存在重大安全隐患，也难以工业化批量生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种3-吗啉酮的制备方法，本发明提供的方法工艺副反应少、安全性高、产物收率和纯度高，适于工业化批量生产。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种3-吗啉酮的制备方法，包括以下步骤：

(1)将2-卤代乙胺氢卤酸盐在有机溶剂存在的条件下脱去卤化氢，将所得反应体系与2-羟基乙酸酯混合后进行胺酯交换反应，得到2-(2-羟乙酰胺基)卤乙烷；

(2)将所述步骤(1)中的2-(2-羟乙酰胺基)卤乙烷在碱试剂和有机溶剂存在的条件下进行关环反应，得到3-吗啉酮。

优选地，所述步骤(1)中2-卤代乙胺氢卤酸盐与2-羟基乙酸酯的摩尔比为1：(1～3)。

优选地，所述步骤(1)中2-卤代乙胺氢卤酸盐包括2-氯乙胺盐酸盐或2-溴乙胺氢溴酸盐。

优选地，所述步骤(1)中2-羟基乙酸酯包括2-羟基乙酸甲酯、2-羟基乙酸乙酯、2-羟基乙酸正丙酯或2-羟基乙酸异丙酯。

优选地，所述步骤(1)中胺酯交换反应的温度为-10～50℃，时间为8～10h。

优选地，所述步骤(2)中2-(2-羟乙酰胺基)卤乙烷与碱试剂的摩尔比为1：(1～3)。