[发明专利]茵陈三炔酸类化合物及其药物组合物和其用途

说明书

本发明提供结构式(I)所示的两个茵陈三炔酸类化合物3S‑羟基十一‑5,7,9‑三炔‑1‑酸(S‑3‑hydroxyundeca‑5,7,9‑triynoic acid，1)和3S‑羟基十一‑5,7,9‑三炔‑1‑酸3‑O‑β‑D‑葡萄吡喃糖苷(3S‑Hydroxyundeca‑5,7,9‑triynoic acid 3‑O‑β‑D‑glucopyranoside，2)，以治疗有效量的化合物1或/和2及可药用载体或赋型剂组成的药物组合物，化合物1或/和2及其药物组合物的制备方法，以及它们在制备治疗人类疾病尤其是在制备抗乙型病毒性肝炎的药物中的应用。

技术领域：

本发明属于药物技术领域。具体地，涉及两个新的三炔酸类化合物1和2，以化合物1或/和2为活性成分的治疗乙型病毒性肝炎的药物组合物，它们的制备方法，以及它们在制药中的应用，特别是在制备抗乙型病毒性肝炎的药物中的应用。

背景技术：

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)引起的乙型病毒性肝炎是影响人类健康的严重传染性疾病。特别是慢性乙型病毒性肝炎(chronic hepatitis B,CHB)可长期携带，是引发肝硬化、肝癌的主要病因。据世界卫生组织(WHO)统计,全世界共有20亿HBV携带者，其中CHB患者约3.5亿；中国作为高发区，HBV携带约1.2亿人，CHB患者超过3000万(林永焕.乙型肝炎预防与治疗[M].北京:科学技术文献出版社,2007.；Lavanchy D.J ViralHepatitis.2004,11,97-107.)。现有的抗HBV药物(主要包括疫苗、干扰素和核苷类)的疗效已得到确认，其中疫苗以预防为主，对已感染者无效；干扰素和核苷类药物因副作用明显、易产生耐药性、作用靶点单一(HBV聚合酶)等原因尚不能满足临床治疗需要(Antonio C.,等.J Hepatol.2006,44,77-83；Lv Z.L.,等.J Med Chem.2010,53,660-668.；吴剑涓.天津药学.2006，18，49-52.)。目前乙型肝炎是威胁全世界人类健康的重要疾患，结构和作用机制新颖的抗HBV药物仍然是全球药物研发的热点。

天然产物结构复杂多样，从中寻找高效低毒、作用靶点新颖的先导化合物已经成为新型抗HBV药物研发的重要组成部分。茵陈为菊科植物滨蒿ArtemisiascopariaWaldst.et Kit.或茵陈蒿Artemisia capillarisThunb.的干燥地上部分。《中国药典》中收录的多种治疗乙肝的中药制剂(乙肝宁颗粒、乙肝养阴活血颗粒、小儿肝炎颗粒、护肝片等)中均以茵陈作为主要药效组分(中国药典，2010版)。中医认为其气芳香，有清湿热，退黄疸的功效，临床上主要用来治疗黄疸尿少、湿疮瘙痒、黄疸型传染性肝炎等症状。为揭示茵陈蒿和滨蒿的活性成分，中外研究者对其化学成分进行了较多研究，表明茵陈中主要含有香豆素，烯炔，黄酮，三萜，甾体，长链脂肪族化合物，及挥发油等(Wu,T.S.,等.Bioorg Med Chem.2001，9，77-83；Okuno,I.,等.Chem Pharm Bull.1988，36，769-775)。然而，现有文献中对于这些化合物活性的报导主要集中在保肝利胆方面，其抗HBV活性研究较少，如2014年赵勇等从茵陈蒿中分离得到系列倍半萜、绿原酸衍生物、三萜、黄酮、木质素和酚酸类成分具有一定的体外抗HBV活性(Zhao Y.,等.Fitoterapia.2014，95,187-193.；Zhao Y.,等.J.Ethnopharmacol.2014，156,147-154.)。

迄今，现有技术中无化合物3S-羟基十一-5,7,9-三炔-1-酸(S-3-hydroxyundeca-5,7,9-triynoic acid，1)和3S-羟基十一-5,7,9-三炔-1-酸3-O-β-D-葡萄吡喃糖苷(3S-Hydroxyundeca-5,7,9-triynoic acid 3-O-β-D-glucopyranoside，2)的报道，也没有化合物1或/和2作为有效成分的药物组合物的报道，也没有化合物1或/和2药物组合物在制备或治疗乙型病毒性肝炎药物中的应用报道。

发明内容：