[发明专利]一种氨溴索衍生物及其制方、药物组合物与用途

说明书

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类氨溴索衍生物或其药学上可接受的盐，其制备方法，其药物组合物及其在医学上的用途，所述氨溴索衍生物为以下结构所示的化合物，具体结构如式I，其中R如要求书所定义。

技术领域

本发明具体涉及一种氨溴索衍生物、这类氨溴索衍生物的制备方法，，含有这类氨溴索衍生物的药物组合物，以及这类氨溴索衍生物的，属于药物化学领域，

技术背景

氨溴索(Ambroxol)，化学名为反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲基)氨基]环己醇，化合物结构如式A所示，由德国勃林格殷格翰大药厂研究开发，其药用形式是盐酸氨溴索，商品名为“沐舒坦”，是目前常用的祛痰药物，其毒性低，疗效确切，祛痰作用比溴己新强，临床上常用于伴有呼吸道异常分泌的急慢性支气管炎、支气管哮喘及排痰功能不良的急性、慢性肺部疾病，手术后肺部并发症的预防性治疗，早产儿及新生儿的婴儿呼吸窘迫综合症的治疗。

CN 105693764和CN 101544572等报道了羟基端进行酯化反应，得到改性氨溴索，主要是为了解决氨溴索溶解性问题。CN 105693764公开的化合物结构如式B所示，是将羟基端接入磷酸基团，通过改变R1和R2为不同的碱性离子或基团达到增加其水溶解问题。CN101544572公开的化合物结构如式C所示，则是将羟基端接入氨基酸，得到氨基酸酯，适当增加水溶性问题。

虽然上述方案能增加氨溴索的水溶性，但对药效方面无改进。

US5352703A报道了氨溴索氨基端修饰化合物如式D所示，并发现具有一定的止咳及痰液调节活性。EP0150787A2也报道了氨溴索氨基端修饰化合物如E所示，发现其对呼吸系统疾病有一定的药效。

发明内容

本发明的目的在于提供了一种药效更强，生物利用度更高的氨溴索衍生物。具体的，该氨溴索衍生物特征在于：所述氨溴索衍生物为以下结构所示的化合物，具体结构如下：

其中，R选自H、C1-6直链或支链烷基、C1-6直链或支链烷酰基。

优选H、C1-4烷基、C1-4烷酰基。

更优选H、C1-2烷基、C1-2烷酰基。

最优选H、甲基、乙基或乙酰基。

本发明的C1-6直链或支链烷基，优选的是C1-5直链或支链烷基或C2-6直链或支链烷基；再优选的是C1-4直链或支链烷基、C2-5直链或支链烷基、C3-6直链或支链烷基；更优选的是C1-3直链或支链烷基、C2-4直链或支链烷基、C3-5直链或支链烷基、C4-6直链或支链烷基；进一步优选的是C1-2直链或支链烷基、C2-3直链或支链烷基、C3-4直链或支链烷基、C4-5直链或支链烷基、C5-6直链或支链烷基。

所述的C1-6直链或支链烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基。

优选的C1-4直链或支链烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基。

更优选的C1-2烷基选自甲基、乙基。

所述的丙基包括正丙基、异丙基；

所述的丁基包括正丁基、异丁基、第二丁基、叔丁基；

所述的戊基包括正戊基、异戊基、新戊基。