[发明专利]一种喜树碱衍生物及其在制备抗炎症药物中的应用

说明书

本发明公开了一种喜树碱衍生物及其在制备抗炎症药物中的应用，属于药物技术领域。所述的喜树碱衍生物由对10‑羟基喜树碱结构式的9、10、20位上进行结构修饰得到，相较于未修饰的喜树碱，该衍生物的稳定性、水溶性、生物活性进一步提高，生物毒性降低，在急性炎症小鼠模型中显著降低血液中前炎症细胞因子浓度，降低小鼠的死亡率，其体内抗炎症效果显著，为抗炎症药物的研制提供研究基础。

技术领域

本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种新型喜树碱衍生物及其在制备抗炎症药物中的应用。

背景技术

炎症是免疫系统对病原威胁的正常反应，涉及各种化学信号的产生和免疫细胞的激活，中性粒细胞是最早反应的重要炎症效应细胞之一。炎症对控制细菌等病原体具有重要作用，但是炎症也会对身体自身细胞产生危害，严重炎症可以造成血容量不足，导致器官功能衰竭，危害健康甚至生命。科学家推测，1918-1919年的世界流感大爆发，导致4千万人死亡，之所以如此恐怖是因为当时没有控制严重炎症的手段。过度炎症反应往往是机体免疫系统对感染的过度反应，发生后数小时可导致重要器官严重伤害，但治疗的手段又非常有限，临床上一直缺乏特异性治疗药物。

脓毒症是由致病微生物感染引发的全身炎症反应综合征(SIRS)，合并血压降低且经快速液体复苏后血压仍不能恢复正常者称为脓毒性休克(Septic shock)，其中一部分患者发展为多器官功能障碍综合症(MODS)。脓毒症病死率居高不下，每10万人口中约50-300人会发生严重脓毒症，其短期死亡率达20％-25％，当发展为脓毒性休克时其死亡率达50％。整合消灭致病微生物、阻断炎症介质和处理MODS等措施的“集束化”治疗并未显著降低脓毒症患者的病死率。脓毒症的早期治疗关键在于阻断炎症介质的级联反应，糖皮质激素具有抗炎作用，这就使得其被引入脓毒性休克的治疗，但与此同时发生的一些急性并发症如高钠血症、心律失常、高血糖、消化道出血等使得糖皮质激素在严重脓毒症及脓毒性休克中的应用一直饱受争议。因此诸多的临床研究对糖皮质激素疗效的评价褒贬不一，糖皮质激素是否有利于脓毒症的转归一直饱受争议。

喜树碱具有控制过度炎症的作用，在多种动物模型中表现出良好的治疗效果，有望成为治疗脓毒症的药物。喜树碱是一种植物抗癌药物，从中国中南、西南分布的喜树中提取得到。喜树碱发挥抗癌作用的分子基础是阻断拓扑异构酶I型(topoisomerase I)。在闭环状双链DNA的拓扑学转变中，要暂时将DNA的一个链或两个链切断，根据异构体化的方式而分为二个型，切断一个链而改变拓扑结构的称为拓扑异构酶Ⅰ型，通过切断二个链来进行的称为拓扑异构酶Ⅱ型(topoisomerase II)。研究显示，拓扑异构酶Ⅰ型是协助免疫系统对病原体发动攻击的关键分子。因此，喜树碱有望成为一种挽救导致数百万患者死亡的潜在药物。

此外，现有的喜树碱衍生物存在水溶解性、稳定性较差，难以成药的问题，限制了其应用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新型的喜树碱衍生物，以解决现有的喜树碱衍生物稳定性差、水溶解性差等问题。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明通过在喜树碱的9、10、20位上进行结构修饰，得到新型的喜树碱衍生物，其结构式如式(Ⅰ)所示，

其中，R1选自H或HOOC-(CH₂)₂-CO-NH-CH₂-CO-；

R2取代基团选自H、(CH₃)₂-CH-、CH₃-(CH₂)₃-、(CH₃)₂-CH-CH₂-或吡啶基。

与未修饰的喜树碱相比，本发明提供的喜树碱衍生物在保持稳定性的前提下，其生物活性提高，水溶性增加，毒性降低。