[发明专利]Polymerase I 抑制剂的新用途

说明书

本发明属于生物医药技术领域，具体公开了Polymerase I抑制剂的新用途。本发明在细胞水平和动物实验水平上研究Polymerase I抑制剂的新作用，结果发现Polymerase I抑制剂可以抑制IL‑2、NFATc2、NFkB及IFN‑γ的活性，从而抑制T细胞的增生，进而调控T细胞的活化从而调控机体的免疫反应，抑制器官异体移植的免疫排斥反应。所述Polymerase I抑制剂可用来制备抑制IL‑2、NFATc2、NFkB及IFN‑γ的活性、抑制T细胞增生、抑制T细胞活化或抑制器官异体移植的免疫排斥反应的药剂，具有较大的应用前景。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域。更具体地，涉及Polymerase I 抑制剂在制备免疫抑制剂中的应用。

背景技术

免疫系统的存在是为了防止病原菌的侵袭，但有些个体内的细胞、组织蛋白或是其他成分会与免疫系统发生异常的免疫反应，个体会产生攻击自己细胞或是细胞外任何蛋白质的T细胞或自体抗体而造成病变，即为自体免疫疾病。引起自体免疫疾病之病因极为复杂，所以目前临床上治疗仅能由其表象之症状着手，例如给予患者免疫抑制剂以减轻其痛苦。广义上能够将免疫能力降低的药物称为免疫抑制剂，服用或注射后能够将免疫能力降低。因此，免疫抑制剂主要用于器官移植抗排斥反应和自身免疫病如类风湿性关节炎、红斑狼疮、皮肤真菌病、膜肾球肾炎、炎性肠病和自身免疫性溶血贫血。利用移植健康组织来取代有缺失的器官组织一直是医界所致力的目标之一，但经常因为接受移植者因自身因免疫反应而排斥外来个体的移植物，因此当器官移植前必须先使用免疫抑制剂来避免在器官移植后降低个体的免疫能力，降低接受移植者自身排斥来自其他个体的移植物，延长移植物在其体内存留的时间，增加移植后的存活率。部分自己免疫疾病是因为免疫能力过强的T细胞所造成，所以也可以使用免疫抑制剂来治疗。

免疫抑制剂是对机体的免疫反应具有抑制作用的药物，能抑制与免疫反应有关细胞（T细胞和B细胞等巨噬细胞）的增殖和功能，能降低抗体免疫反应。T细胞是免疫反应中最重要的防御细胞，当T细胞表面的抗原接受器接受到抗原刺激时，会引起一连串从细胞膜、细胞质及细胞核的分子改变，最终执行T细胞的功能，如IL-2接受器的表现量增加，用以选择性的快速活化并增生，以提供足够的T细胞对峙病原发动有效之免疫反应。活化的T细胞核内因子（nuclear factor of activated T-cells，NFAT）是一类转录因子家族，最初是在活化的T细胞中作为一种能够结合在人白介素-2（interleukin-2，IL-2）的启动子上的快速诱导其表达的转录因子而被发现。研究人员发现能够破坏CN与NFAT相互作用的化合物，就能够有效地阻止在疾病中过度活化的CN/NFAT信号通路以及下游细胞因子的表达，比如非常经典的免疫抑制药物环孢菌素A（cyclosporin A）和他克莫司（tacrolimus，FK506），CsA和FK506分别能够招募细胞内各自的免疫亲和素蛋白CyPA和FKBP结合，这种CyP/CsA、FK506/FKBP复合体与CN两个亚基的接触面相连，阻断了底物与CN活性位点的相互作用，从而抑制其磷酸酶活性，阻断NFAT的活化。在科研工作中，CsA及FK506都被当做阻断calcineurin/NFAT信号通路的工具药或者阳性对照而广泛使用。当细胞受到佛波酯PMA以及钙离子载体ionomycin刺激以后，可有效提高细胞内的钙离子浓度，激活CN，活化NFAT入核，其携带的绿色荧光就会在细胞核中聚集，该方法可视性较强，常被作为非常好的NFAT活化的定性指标；还有一种方式是利用NFAT的报告基因，比如监控其下游基因IL-2的转录表达，从而判断NFAT是否活化，这个结果更能够说明NFAT作为转录因子的功能变化。

CX-5461是一种rRNA synthesis抑制剂，具有选择性抑制Pol I驱动的rRNA转录。目前文献指出Cx5461能透过P53路径来调控细胞凋亡，从核仁应急压力路径，核醣体蛋白（RPs）的释放，RPL5和RPL11键结在MDM2从和减缓抑制p53的活性。此外还有人研究Cx5461透过ATM/ATR来调控肿瘤细胞周期阻滞、衰老和自噬。

但是，关于CX-5461在免疫抑制中的作用目前还未见报道。