[发明专利]一种氘代苯甲酰胺衍生物、制备方法及其应用

说明书

本发明提供一种氘代苯甲酰胺衍生物。本发明还提供了一种式(I)化合物的制备方法及包含本发明化合物的药物组合物及其用途。药代动力学试验表明，本发明化合物具有良好的药代动力学参数和治疗效果。

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体涉及一类新的氘代苯甲酰胺类衍生物、制备方法及含有该氘代苯甲酰胺类衍生物的组合物，以及所述化合物或组合物作为制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂类药物中的用途，特别是抗癌药物的用途。

背景技术

人体染色体是由很多基本单位组成的，组蛋白就是其中之一，而基因的表达过程中起着决定性作用的就是组蛋白转录后的修饰作用，其修饰方法中最重要的就是乙酰化。很多研究都发现，肿瘤的发生与乙酰化失衡有关系，组蛋白去乙酰化酶在癌细胞中过量表达是导致乙酰化失衡的重要原因，所以要想抑制肿瘤增长可以先抑制HDAC。最近几年，研究HDAC越来越深入，尤其国内外已经把抗肿瘤药物的研究热点锁定在组蛋白去乙酰化酶的抑制剂。相比从前的抗肿瘤药物，HDAC 是一种全新的靶向抗肿瘤药物，在低细胞毒性上具有明显优势。世界上第一个HDACi药物是2006年美国FDA批准上市的vorinostat，可以紧急治疗急性的皮肤T细胞淋巴瘤。另外天然产物FK228在2009年和2011 年分别被批准上市及被批准用于T细胞淋巴瘤的治疗。

组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)是一类蛋白酶, 对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要的作用。一般情况下, 组蛋白的乙酰化有利于DNA与组蛋白八聚体的解离，核小体结构松弛，从而使各种转录因子和协同转录因子能与DNA结合位点特异性结合，激活基因的转录。在细胞核内，组蛋白乙酰化与组蛋白去乙酰化过程处于动态平衡，并由组蛋白乙酰化转移酶(histone acetyltransferase,HAT)和组蛋白去乙酰化酶(histone deace- tylase,HDAC)共同调控。HAT将乙酰辅酶A的乙酰基转移到组蛋白氨基末端特定的赖氨酸残基上，HDAC使组蛋白去乙酰化，与带负电荷的 DNA紧密结合，染色质致密卷曲，基因的转录受到抑制。

在癌细胞中,HDAC的过度表达导致去乙酰化作用的增强，通过恢复组蛋白正电荷,从而增加DNA与组蛋白之间的引力,使松弛的核小体变得十分紧密,不利于特定基因的表达,包括一些肿瘤抑制基因。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylaseinhibitors，HDACi) 则可通过提高染色质特定区域组蛋白乙酰化，从而调控细胞凋亡及分化相关蛋白的表达和稳定性，诱导细胞凋亡及分化，成为一类新的抗肿瘤药物。HDACi不仅对多种血液系统肿瘤和实体瘤具有良好的治疗作用，而且具有肿瘤细胞相对较高选择性和低毒的优点。

西达本胺是一种靶向治疗药物，它是组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其首个适应症为复发及难治性外周T细胞淋巴癌。

目前，西达本胺已被证实在结肠癌、肺癌、乳腺癌、肝癌及血癌中有着良好的抗肿瘤作用，明显改善了癌患的生活质量。但是临床试验中观察到的常见不良反应有：血液学不良反应，包括血小板计数减少、白细胞或中性粒细胞计数减少、血红蛋白降低；全身不良反应，包括乏力、发热；胃肠道不良反应，包括腹泻、恶心和呕吐；代谢及营养系统不良反应，包括食欲下降、低钾血症和低钙血症；以及其他不良反应，包括头晕、皮疹等。

减少药物不良反应的一个有效途径是用氢的同位素氘来修饰药物。

氢有三种同位素：氕(¹H，Hydrogen,Protium),氘(²H，Deuterium) 和氚(³H，Tritium)。其中氘(²H或D)是得到最广泛使用的同位素之一，它是自然界中存在的氢(¹H，氕)的一种稳定同位素，无放射性，是由Urey于1932首次在水中发现。氘的原子核是由一个种子和质子组成，而氢(氕)只有一个质子。氘在自然界中的含量大约为 0.015％，目前大量的氘元素是从水中以氘代水的形式分离出来，其含量可达99.9％。氘代水又叫重水，是目前最经济而易得的氘源。