[发明专利]YIGSK修饰的七环醛,其合成,抗栓活性和应用

说明书

本发明公开了Tyr‑Ile‑Gly‑Ser‑Lys修饰的七环醛,即(2’S,5’S)‑四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双{(1R)‑[1‑亚乙基‑Tyr‑Ile‑Gly‑Ser‑Lys]‑2,3,4,9‑四氢‑1H‑吡啶[3,4‑b]并吲哚}‑1’,4’‑二酮,公开了它的制备方法,公开了它的抗静脉血栓活性，因而本发明公开了它在制备抗静脉血栓药物中的应用。

技术领域

本发明涉及(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双{(1R)-[1-亚乙基-Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys]-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮,涉及它的制备方法,涉及它的抗静脉血栓活性，因而本发明涉及它在制备抗静脉血栓药物中的应用。本发明属于生物医药领域。

背景技术

动脉血栓和静脉血栓两种病症已成为当下发病率高和死亡率高的疾病，在全球范围内，缺血性心脏病和缺血性中风导致的死亡人数占全部因病死亡人数的1/4。而静脉血栓则是不发达国家,中等发达国家和高度发达国家主要的疾病负担。静脉血栓症主要包括深静脉血栓和肺栓塞。深静脉血栓和肺栓塞发病的患者数超过了心肌梗塞和中风发病的总人数，而且比乳腺癌和艾滋病所引起死亡的总人数高。由于静脉血栓症的发病率随年龄增长呈指数态增加，所以这种病症对我国这样的老龄化国家的人民健康的威胁尤其严重。如果把人口基数考虑进去，对我国国计民生的绝对负面影响尤其严重。于是，静脉血栓症的预防及治疗一直是医药领域所关注的重点，发明新型抗静脉血栓药物具有临床重要性。

β-咔啉是抑制血栓的重要药效团。发明人假设,两个β-咔啉药效团融合,例如两个(R)-1-羰甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸分子间缩合为(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双{(1R)-[1-羰甲基]-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮。这种新型七环醛,应有强的抗静脉血栓活性。发明人进一步假设,往这种新型七环醛的醛基连接Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys应有更强的抗静脉血栓活性。根据这个假设,发明人提出了本发明。

发明内容

本发明的第一个内容是提供下式的(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双{(1R)-[1-亚乙基-Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys]-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮。

本发明的第二个内容是提供(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双{(1R)-[1-亚乙基-Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys]-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮的制备方法，该方法包括：

1)将L-色氨酸苄酯在三氟醋酸的催化下与1,1,3,3-四甲氧基丙烷进行Pictet-Spengler缩合,得到(3S)-1-(2,2-二甲氧基乙基-2-基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯(1)；

2)在甲醇中(3S)-1-(2,2-二甲氧基乙基-2-基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯在Pd/C催化下氢解脱苄得到(3S)-1-(2,2-二甲氧乙基-2-基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸(2)；

3)在苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTu)存在下，(3S)-1-(2,2-二甲氧乙基-2基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸在无水DMF(N,N-二甲基甲酰胺)中分子间缩合为(2’S,5’S)-四氢吡嗪[1’,2’:1,6]并双{(1R)-[1-二甲氧乙基-2-基]-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1’,4’-二酮(3)；