[发明专利]1S-甲基-β-四氢咔啉酰-K(PAK)其合成,活性和应用

说明书

本发明公开了下式的1S‑甲基‑1,2,3,4‑四氢‑β‑咔啉‑3S‑甲酰基‑Lys‑(Pro‑Ala‑Lys)，公开了它的制备方法，公开了它的溶血栓活性以及公开了它治疗中风24小时大鼠的作用，因而本发明公开了它在溶血栓药物以及治疗缺血性中风药物中的应用。

技术领域

本发明涉及了下式的1S-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3S-甲酰基-Lys-(Pro-Ala-Lys)，涉及它的制备方法，涉及它的溶血栓活性以及涉及它治疗中风24小时大鼠的作用，因而本发明涉及它在溶血栓药物以及治疗缺血性中风药物中的应用。

技术背景

缺血性中风是一类较常见且危害严重的脑血管疾病，特点是发病率高、病死率高、致残率高和复发率高。目前临床治疗缺血性中风面临没有有效药物的现实，尤其中风面4h以上的患者非死即残。发明对中风面4h以上的患者有效的药物是临床的重要需求。发明人曾经公开下式的咪唑啉在中风面24h的大鼠缺血性中风模型上，显示优秀疗效。即连续静脉注射6天下式的咪唑啉，每天1次，剂量为100nmol/kg，具有优秀疗效。式中AA为Ser,Val或Phe。由于结构的原因，下式的咪唑啉有两个必然缺点。即1,3-二氧咪唑啉部分的自由基对还原性环境敏感，不仅制备困难，而且保存困难。

发明人在经过3年实验研究,发现咪唑啉部分用1S-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3S-甲酰基替代可得到稳定结构和容易保存的双重意想不到的技术效果。按照这个发现发明人提出了本发明。

发明内容

本发明的第一个内容是提供下式的1S-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3S-甲酰基-Lys-(Pro-Ala-Lys)。

本发明的第二个内容是提供1S-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3S-甲酰基-Lys-(Pro-Ala-Lys)的合成方法，该方法包括：

(1)制备N-Boc-1S-甲基-1,2,3,4四氢-β-咔啉-3S-羧酸；

(2)制备N-Boc-1S-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3S-甲酰基–Lys-OBzl；

(3)制备Boc-Pro-Ala-Lys(Cbz)；

(4)制备1S-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3S-甲酰基–Lys-(Pro-Ala-Lys)。

本发明的第三个内容是评价1S-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3S-甲酰基-Lys-(Pro-Ala-Lys)溶血栓活性以及治疗缺血性中风的活性。

附图说明

图1 1S-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3S-甲酰基-Lys(Pro-Ala-Lys)的合成路线。i：CH₃CHO，H₂O；ii：TEA，DMF，二碳酸二叔丁酯(Boc)₂O；iii：Pb/C，H₂，四氢呋喃；iv：N,N-二环己基碳二亚(DCC)，N-羟基苯并三氮唑(HOBt)，N-甲基吗啉(NMM)，四氢呋喃；v:2N氢氧化钠水溶液，CH₃OH；vi：氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M)；vii：三氟醋酸(TFA)，三氟甲磺酸(TMFA)。

具体实施方式

为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。

实施例1制备1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯(1)