[发明专利]一种酶抑制剂及其应用

说明书

本发明涉及（3R,3aR,6S,7aS）‑4‑肼‑2‑异戊基‑3，6‑二甲基八氢苯并呋喃‑3‑醇、（2Z,3R,3aR,6S,7aS）‑4‑肼‑3，6‑二甲基‑2‑（3‑甲基丁烯基）八氢苯并呋喃‑3‑醇等腙类化合物作为尿素酶抑制剂的应用。该类化合物对尿素酶具有高效抑制作用，可作为新型的胃溃疡、十二指肠溃疡、胃炎治疗药物。

技术领域

本发明涉及(3R,3aR,6S,7aS,E)-4-肼-2-异戊基-3，6-二甲基八氢苯并呋喃-3-醇(1)或(3R,3aR,6S,7aS,Z)-4-肼-2-异戊基-3，6-二甲基八氢苯并呋喃-3-醇(2)或两者的混合物、(2Z,3R,3aR,4E,6S,7aS)-4-肼-3，6-二甲基-2-(3-甲基丁烯基)八氢苯并呋喃-3-醇(3)或(2Z,3R,3aR,4Z,6S,7aS)-4-肼-3，6-二甲基-2-(3-甲基丁烯基)八氢苯并呋喃-3-醇(4)或两者的混合物等腙类化合物对尿素酶的抑制活性以及在抗胃溃疡、抗十二指肠溃疡、抗胃炎中的应用。

背景技术

目前随着社会发展以及人们生活方式的变化，由于吸烟、饮酒、情绪紧张、药物刺激、幽门螺旋杆菌感染等因素引起的消化性溃疡发病率逐渐增高，成为一种常见病和多发病，给患者带来极大的痛苦。

质子泵抑制剂(proton pump inhibitors,PPIs)是目前治疗消化性溃疡最先进的一类药物(Li H,Meng L,Liu F,et al.H⁺/K⁺-ATPase inhibitors:a patentreview.Expert Opin Ther Patents,2013,23:99–111)。胃酸是引起消化性溃疡及其他消化性疾病的重要因素之一，迅速强效地抑制胃酸分泌是目前治疗消化性溃疡的重要手段。胃酸分泌的最后步骤是胃壁细胞内质子泵(H⁺,K⁺-ATP酶)驱动细胞内H⁺与小管内K⁺交换。PPIs作用于关键靶点H⁺,K⁺-ATP酶，阻断了胃酸分泌的最后通道，所以能抑制组胺、乙酰胆碱、胃泌素和食物刺激等各种因素引起的酸分泌，并且抑酸作用强，特异性高，持续时间长久(许国铭，钟捷.质子泵抑制剂——基础与临床.上海:上海科技教育出版社，2004)。

但使用质子泵抑制剂进行抑酸治疗后，消化性溃疡很容易卷土重来，反复发作。1984年澳大利亚科学家巴里·马歇尔(Barry J Marshall)和罗宾·沃伦(J.RobinWarren)提出幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori，Hp)涉及胃炎和消化性溃疡的病因学，并获得2005年诺贝尔生理学或医学奖。幽门螺旋杆菌是寄居在人体胃部的一种革兰氏阴性菌，是胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡的主要治病因子，并被世界卫生组织列为导致胃癌的主要因素。幽门螺旋杆菌非常容易感染，我国普通人群中Hp检出率相当高，Hp感染率达55％(胡伏莲.幽门螺杆菌感染的流行病学.中国医刊，2007,42(2)：17-18)。超过90％的十二指肠溃疡和80％左右的胃溃疡是Hp所致。目前治疗幽门螺旋杆菌感染通常采用三联疗法(1种质子泵抑制剂或胶体铋剂+2种抗生素)或四联疗法(1种质子泵抑制剂+胶体铋剂+2种抗生素)。但该疗法服药时间较长，容易产生上腹胀痛、抗生素耐药等副作用，并且用药成本较高。

幽门螺旋杆菌中的尿素酶(urease)是一种能催化尿素分解成氨气和二氧化碳的水解酶,使胃酸中氨浓度增加，从而中和部分胃酸并在细菌表面形成一层接近中性的液膜，为幽门螺旋杆菌提供适宜的微环境,进而使幽门螺旋杆菌能够在胃部强酸性的环境下存活下来(Krajewska B.Ureases I.Functional,catalytic and kinetic properties:Areview.J Mol Catal B Enzym,2009,59(1):9-21)。因此，尿素酶近年来已成为抗幽门螺旋杆菌药物设计的重要靶点。如果将质子泵抑制剂和尿素酶抑制剂合二为一，发明新型的尿素酶和质子泵双重抑制剂，将不失为一条新的治疗途径。