[发明专利]YIGS五肽修饰的S,R-七环醛,其合成,活性和应用

说明书

本发明公开了一种S,R‑七环醛‑Tyr‑Ile‑Gly‑Ser‑AA，公开了它们的制备方法,公开了它们的抗静脉血栓活性，公开了它们的抗动脉血栓活性，公开了它们抑制体内GPIIb/IIIa表达的活性，公开了它们抑制体内P‑选择素表达的活性。因而本发明公开了它们在制备抗静脉血栓药物中的应用、在制备抗动脉血栓药物中的应用、在制备GPIIb/IIIa拮抗剂中的应用和在制备P‑选择素拮抗剂中的应用。

技术领域

本发明涉及S,R-七环醛-Tyr-Ile-Gly-Ser-AA，涉及它们的制备方法，涉及它们的抗静脉血栓活性，涉及它们的抗动脉血栓活性，涉及它们抑制体内糖蛋白IIb/IIIa(IIb/IIIa)表达的活性，涉及它们抑制体内P-选择素表达的活性。因而本发明涉及它们在制备抗动脉血栓药物中的应用、在制备抗静脉血栓药物中的应用、在制备GPIIb/IIIa拮抗剂中的应用和在制备P-选择素拮抗剂中的应用。本发明属于生物医药领域。

背景技术

血栓形成是缺血性心脏病,缺血性中风和静脉血栓的共同病理。在全球范围内,缺血性心脏病和缺血性中风导致的死亡人数占全部因病死亡人数的1/4。而静脉血栓则是不发达国家,中等发达国家和高度发达国家主要的疾病负担。血栓可以使得一系列相关的疾病恶化,例如极少出现的生物材料管的堵塞性血栓可以为反复换管,或接受溶栓治疗或长期接受抗凝治疗的患者带来难以预料的后果,可以引起接受经皮冠状动脉内介入治疗后患者再栓塞,可以伴随肝素诱导的血小板减少症状,以及弯曲的冠状动脉血栓可以引起急性冠状综合症。此外,血栓形成是相关疾病的合并症,例如大块的脑静脉血栓是患有癫痫病的早期怀孕妇女的合并症,以及支架血栓是经皮冠状动脉内介入治疗患者的严重合并症。可见,发明新型抗血栓药物具有临床重要性。

β-咔啉是抑制血栓的重要药效团。然而β-咔啉的有效剂量,例如3S-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸抗血栓的有效剂量就高达5μmol/kg,仍然有待降低。发明人假设,两个β-咔啉药效团融合,例如1个(S)-1-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸和1个(R)-1-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸经分子间缩合为(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{(1S,1R)-[1-二甲氧乙基-2-基]-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮，后酸解为(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{(1S,1R)-[1-羰甲基]-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮(简称S,R-七环醛)。S,R-七环醛应有强的抗血栓活性。发明人进一步假设,这种新型七环醛的醛基连接Tyr-Ile-Gly-Ser-AA(其中AA为Lys残基或Arg残基)应有更强的抗血栓活性。根据这个假设,发明人提出了本发明。

发明内容

本发明的第一个内容是提供下式的S,R-七环醛-Tyr-Ile-Gly-Ser-AA(其中AA为Lys残基或Arg残基)。

本发明的第二个内容是提供S,R-七环醛-Tyr-Ile-Gly-Ser-AA(其中AA为Lys残基或Arg残基)的合成方法，该方法包括：

(1)将L-色氨酸苄酯在三氟醋酸的催化下与1,1,3,3-四甲氧基丙烷进行Pictet-Spengler缩合,得到1-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯(1)；

(2)在甲醇溶液中1-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯在Pd/C催化下,与H₂反应脱去苄酯得到1-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸(2)；