[发明专利]1S-甲基-β-四氢咔啉酰-K(RPAK)-RGDV;其合成;活性和应用

说明书

本发明公开了下式的1S‑甲基‑1,2,3,4‑四氢‑β‑咔啉‑3S‑甲酰基‑Lys(Arg‑Pro‑Ala‑Lys)‑Arg‑Gly‑Asp‑Val，公开了它的制备方法，公开了它的抗血栓活性，公开了它的溶血栓活性以及公开了它治疗中风24小时大鼠的作用，因而本发明公开了它在制备抗血栓药物，溶血栓药物以及治疗缺血性中风药物中的应用。

技术领域

本发明公开了下式的1S-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3S-甲酰基-Lys(Arg-Pro-Ala-Lys)-Arg-Gly-Asp-Val，涉及它的制备方法，涉及它的抗血栓活性，涉及它的溶血栓活性以及涉及它治疗中风24小时大鼠的作用，因而本发明涉及它在制备抗血栓药物，溶血栓药物以及治疗缺血性中风药物中的应用。本发明属于生物医药领域。

技术背景

缺血性中风是一类较常见且危害严重的脑血管疾病，特点是发病率高、病死率高、致残率高和复发率高。目前临床治疗缺血性中风面临没有有效药物的现实，尤其中风面4h以上的患者非死即残。发明对中风面4h以上的患者有效的药物是临床的重要需求。发明人曾经公开下式的咪唑啉在中风面24h的大鼠缺血性中风模型上，显示优秀疗效。即连续静脉注射6天下式的咪唑啉，每天1次，剂量为100nmol/kg，具有优秀疗效。式中AA为Ser,Val或Phe。由于结构的原因，下式的咪唑啉有两个必然缺点。即1,3-二氧咪唑啉部分的自由基对还原性环境敏感，不仅制备困难，而且保存困难。

发明人在经过3年实验研究,发现咪唑啉部分用1S-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3S-甲酰基替代可得到稳定结构和容易保存的双重意想不到的技术效果。按照这个发现发明人提出了本发明。

发明内容

本发明的第一个内容是提供下式的1S-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3S-甲酰基-Lys(Arg-Pro-Ala-Lys)-Arg-Gly-Asp-Val。

本发明的第二个内容是提供1S-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3S-甲酰基

-Lys(Arg-Pro-Ala-Lys)-Arg-Gly-Asp-Val的合成方法，该方法包括：

(1)制备N-Boc-1S-甲基-1,2,3,4四氢-β-咔啉-3S-羧酸；

(2)制备N-Boc-1S-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3S-甲酰基–Lys(Boc)；

(3)制备HCl·Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl；

(4)制备Boc-Arg(NO₂)-Pro-Ala-Lys(Cbz)；

(5)制备1S-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3S-甲酰基–Lys-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl；

(6)制备1S-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3S-甲酰基–Lys(Arg-Pro-Ala-Lys)-Arg-Gly-Asp-Val。

本发明的第三个内容是评价1S-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3S-甲酰基-Lys(Arg-Pro-Ala-Lys)-Arg-Gly-Asp-Val的抗血栓活性，溶血栓活性以及治疗缺血性中风的活性。

附图说明