[发明专利]喜树碱-甘氨酸-5;6-二溴去甲斑蝥素结合物及其应用

说明书

本发明提供了喜树碱‑甘氨酸‑5,6‑二溴去甲斑蝥素结合物I及其制备方法，其中，式I的R选自C1‑C6的烷基、取代烷基、环烷基、苄基或取代苄基。活性测试证明，本发明设计并合成得到的喜树碱‑甘氨酸‑5,6‑二溴去甲斑蝥素结合物I具有很好的抗肿瘤效果，尤其是肝癌、胃癌、结肠癌和胰腺癌活性高。此外，本发明制备喜树碱‑甘氨酸‑5,6‑二溴去甲斑蝥素结合物I的方法，原料易得，成本低廉，目标产物收率高；易于制备得到。

技术领域

本发明属于新药设计与合成领域，具体涉及一类新型的喜树碱-甘氨酸-5,6-二溴去甲斑蝥素结合物及其抗肿瘤应用。

背景技术

20-(S)-喜树碱(20-(S)-Camptothecin，简称CPT)最初是在20世纪60年代早期由美国药物化学家Wani团队从中国栱桐科植物喜树Camptotheca acuminate树皮的提取物中发现，喜树是一种阔叶树，在我国传统中医药应用较早。Vishnuvajjala和Garzon-Aburbeh等研究人员先后报道了由于毒性高以及生物利用度较低，喜树碱不能用作体内抗癌试剂。药物化学家为此进行了很多尝试，希望可以得到生物活性更高和稳定性增强的喜树碱衍生物。这些衍生物大多涉及喜树碱化学结构中A、B或C环修饰的产物，然而这些修饰中很少能增强喜树碱内酯环在生理条件下的稳定性。近来，药物学家开始更多地关注20-羟基的酯化，20S-羟基本身被认为增加了CPT的内酯环在中性pH下水解速率，通过移动内酯-羧酸平衡向有利于羧酸一侧进行；20-羟基的酯化可阻断这一过程，从而可以增加母体结构的稳定性和水溶性。一般来说，对于某种癌症或许有几个癌症基因或病理通路；而药物代谢仍然是导致大多数肿瘤治疗失败的原因，此外耐药性也是经常面临的难题。鉴于这些情况，需要设计双靶药物以达到最佳治疗效果。喜树碱是一种拓扑异构酶I抑制剂，去甲斑蝥素具有刺激骨髓产生白细胞独特特征，此外，去甲斑蝥素通过抑制蛋白磷酸酶发挥抑制癌细胞生长的作用。由于甘氨酸分子中同时含有活性NH和OH基团，选择甘氨酸作为连接剂以连接因此选择喜树碱和去甲斑蝥素，来构建抗癌双靶点药物结合物。

为了寻找药效更好，毒性更强的抗癌药物候选者，本发明设计了将喜树碱的20位-羟基和5,6-双脱氢去甲斑蝥素通过甘氨酸连接在一起的结构独特的喜树碱-甘氨酸-5,6-二溴去甲斑蝥素结合物，并设计合成方法高收率制备了目标衍生物。

发明内容

本发明提供了一种新型喜树碱-甘氨酸-5,6-二溴去甲斑蝥素结合物；其结构式如式I所示，其中，式I的R选自C1-C6的烷基、取代烷基、环烷基、苄基或取代苄基。

一种优选的实施方式，式I的R选自C1-C4的烷基、取代烷基、环烷基或苄基；更优选的，式I的R选自甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基或苄基。

另一方面，本发明提供了喜树碱-甘氨酸-5,6-二溴去甲斑蝥素结合物I的合成方法，包括以下步骤：1)喜树碱与N-Boc-甘氨酸1在偶联剂及有机碱存在下在偶联剂及有机碱存在下通过酯化反应得到化合物2；2)化合物2在三氟乙酸催化下脱除Boc保护基团得到化合物3；3)与5,6-二溴去甲斑蝥素单酸酯II在偶联剂及有机碱存在下通过酯化反应得到喜树碱-甘氨酸-5,6-二溴去甲斑蝥素结合物I，合成路线见以下：

其中，合成路线中式II和式I的R保持一致，选自C1-C6的烷基、取代烷基、环烷基。

一种优选的实施方式，步骤1)中所述偶联剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(缩写为EDCI)、二环己基碳二亚胺(缩写为DCC)或N,N-二异丙基碳二亚胺(缩写为DIC)；步骤1)中的所述有机碱选自三乙胺、二异丙基胺、4-二甲氨基吡啶(缩写为DMAP)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(缩写为DABCO)等；所述溶剂选自卤代烃溶剂，如二氯甲烷、氯仿。

一种优选的实施方式，步骤2)中采用的溶剂选自二氯甲烷或氯仿。