[发明专利]一种高纯度扁柏酚及其配合物的制备方法

说明书

本发明属于医药中间体的合成技术领域。本发明通过环戊二烯与氢氧化钠、NCS生成1‑氯环戊二烯，1‑氯环戊二烯与二氯乙酰氯反应，并添加氢氧化钡，反应后加入稀硫酸、氯仿，最终反应得到1‑氯环戊二烯并4,4‑二氯环丁5‑酮；将1‑氯环戊二烯并4,4‑二氯环丁5‑酮与醋酸、丙酮和水的混合溶液混合，随后加入氢氧化钡，最终反应得到2‑羟基‑4‑氯‑2,4,6‑环庚三烯‑1‑酮；将2‑羟基‑4‑氯‑2,4,6‑环庚三烯‑1‑酮加入到THF中，加入磷酸钾和异丙基硼酸，反应后加入到甲醇、HCl/1,4‑二氧六环混合溶液中，最终得扁柏酚。本发明具有工艺简单、成本低廉且产品纯度很高的优点。

技术领域

本发明属于医药中间体的合成技术领域，具体涉及一种高纯度扁柏酚及其配合物的制备方法。

背景技术

扁柏酚化学名称为2-羟基-4-(1-甲基乙基)-2,4,6-环庚三烯-1-酮，分子式为C₁₀H₁₂O₂，分子量为164.2。它是由日本的科学家Anderson于1948年从台湾扁柏的树干中提取的一种具有卓酚酮骨架的单萜类的天然化合物，属托酚酮族化合物,具有良好的抗菌性、保湿性和害虫忌避效果,是高安全性的植物成分，可做为抗菌、防虫剂。扁柏酚是台湾扁柏精油的主要成分，具有较为广泛的生物活性，有强力的杀菌能力，对一般细菌的最小抑菌浓度为10～100ppm，气味芬芳而效果良好，能杀死空气中细菌、微菌、防止害虫侵害人体、抑制人类病源菌。目前已经用于生产沐浴露、化妆品、医药、农业等产品。扁柏酚对抑制金黄色葡萄球菌(MRSA)有惊人效果公布。该菌常存于人体之皮肤、呼吸道,引起败血症、腹膜炎、食物中毒及疮疖脓疡等皮肤感染。另外，扁柏酚在土传病害方面的防治上具有突出效果。

因天然资源有限，近年来国外大力研发发合成技术。现有合成路线主要有：(1)从甲氧基环庚三烯经异丙基环庚三烯酮和氨基异丙基环庚三烯酮合成；(2)从香芹酮经环氧化、缩醛化等六步反应合成；(3)从异丙基环己酮或异丙基环己烯酮经转变成羟基腈，两步制成异丙基环庚酮，再经氧化、溴化、脱溴化氢合成；(4)溴代环庚三烯酮与一种有机物反应，然后催化氢化合成；(5)由环戊二烯和氢氧化钾生成环戊二烯合钾，再与异丙基溴制得1-异丙基环戊二烯；二氯乙酰氯和三乙胺的反应产物与1-异丙基环戊二烯加成制得1-异丙基环戊二烯乙烯酮加成物；1-异丙基环戊二烯乙烯酮加成物发生扩环反应合成扁柏醇；但是前四条路线比较复杂，有些产率较低，有些纯度较低，还有一些是原料比较难以得到，实际上无法工业生产；第五条路线原料简单易得，操作方便，适合工业化大生产，但是该路线中在由环戊二烯和氢氧化钾生成环戊二烯合钾，再与异丙基溴制得1-异丙基环戊二烯过程中，会伴随有异构体2-异丙基环戊二烯和5-异丙基环戊二烯出现，需要采用长时间静置的方法来使异构体转化为1-异丙基环戊二烯，该方法造成了生成时间较长，并且大生产过程中能难完全消除异构体副产物，因此该路线还需要进行改进优化。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供了一种工艺简单、合成时间短、成本低廉且产品纯度很高的扁柏酚及其配合物制备方法。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

本发明目的之一，提供一种高纯度扁柏酚的制备方法，包括以下步骤：

(1)将环戊二烯加入水中，温度0～5℃，与氢氧化钠、N-氯代丁二酰亚胺、乙醚反应后，抽滤反应液，向反应液中加入盐酸，调节pH值为6～7，减压蒸出乙醚后，用乙酸乙酯萃取反应液，浓缩后得到1-氯环戊二烯；

(2)将1-氯环戊二烯加入水中，保持溶液温度在0℃，与二氯乙酰氯、氢氧化钡、氯仿反应得1-氯环戊二烯并4,4-二氯环丁5-酮；

(3)将1-氯环戊二烯并4,4-二氯环丁5-酮加入到醋酸、丙酮和水的混合溶剂，保持溶液温度在60℃，加入氢氧化钡反应生成2-羟基-4-氯-2,4,6-环庚三烯-1-酮；