[发明专利]5-(3-苯基丙烯酰基)噻唑衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及式Ⅰ所示5‑(3‑苯基丙烯酰基)噻唑衍生物及其药学上可接受的盐，药物组合物以及其在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂中的应用。其中，R选自：甲基、乙基、C₃～C₄直链或C₃～C₄支链烷基；R¹选自：氢、2‑硝基、3‑硝基、4‑硝基、2‑氨基、3‑氨基、4‑氨基、2‑甲氨基、3‑甲氨基、4‑甲氨基、2‑二甲氨基、3‑二甲氨基、4‑二甲氨基、2‑甲氧基、3‑甲氧基、4‑甲氧基、2‑乙氧基、3‑乙氧基、4‑乙氧基、2‑羟基、3‑羟基、4‑羟基、2,3‑二羟基、2,4‑二羟基、2,5‑二羟基、3,4‑二羟基、3,5‑二羟基、2‑羟基‑3‑甲氧基、3‑羟基‑4‑甲氧基、4‑羟基‑3‑甲氧基、4‑羟基‑3‑乙氧基、3,4,5‑三甲氧基或4‑羟基‑3,5‑二甲氧基；R²选自：氢、C₁～C₂烷基、C₃～C₄直链或C₃～C₄支链烷基、三氟甲基或氯代C₁～C₄直链烷基。

技术领域

本发明涉及一类新化合物、其制备方法与应用，具体是5-(3-苯基丙烯酰基)噻唑衍生物、其制备方法及其在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂的应用。

背景技术

李水师[湖南大学硕士学位论文，2017]描述了4-甲基-5-乙酰基-2-氨基噻唑1的制备，收率78％；4-甲基-5-乙酰基-2-氨基噻唑经酰化得到4-甲基-5-乙酰基-2-(3-氯丙酰氨基)噻唑2，再经取代制备的N-(4-甲基-5-乙酰基噻唑-2-基)-3-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪基]丙酰胺4对NA体外抑制活性IC₅₀为37.7±3.5μM。

Tassini等[J Med Chem,2017,60(4):1400-1416]描述了4-甲基-5-乙酰基-2-乙酰氨基噻唑5的制备方法；基于该4-甲基-5-乙酰基-2-乙酰氨基噻唑合成了的噻唑衍生物6具有广谱的抗病毒活性。

Quattropani等[US9150561B2]描述了由4-甲基-5-乙酰基-2-氨基噻唑合成4-甲基-5-乙酰基-2-甲酰氨基噻唑7(收率77.9％)，4-甲基-5-乙酰基-2-丙酰氨基噻唑8(收率85.4％)，4-甲基-5-乙酰基-2-丁酰氨基噻唑9(收率89.5％)和其衍生物10～12的制备方法；化合物10～12可用于治疗或预防自身免疫性疾病和炎性疾病等。

Bodill等[Bioorgan Med Chem,2013，21(14),4332-4341]描述了4-甲基-5-乙酰基-2-(3-氯丙酰氨基)噻唑2的制备方法，收率69.1％；4-甲基-5-乙酰基-2-(3-氯丙酰氨基)噻唑膦酯化得到的化合物13具有良好的抗疟疾作用。

2010年，Dao等[J Nat Prod,2010,73(10):1636-1642]从植物水翁嫩芽中提取得到14个类黄酮类化合物14。其对H1N1和H9N2具有显著的抑制作用。其中，化合物15对H1N1(WT)流感病毒和H1N1(H274Y)流感病毒的NA具有最好的抑制活性，IC₅₀值分别为8.15±1.05μM和3.31±1.34μM。2010年，Ryu等[Bioorg Med Chem Lett,2010,20(3):971-974]从植物灵草根的甲醇提取物中分离得到4个丙烯酮化合物，活性筛选显示化合物16具有最好的NA抑制活性，IC₅₀值为9.0μM。