[发明专利]一种6-硝基-4-取代氨基喹唑啉衍生物的制备方法有效
| 申请号： | 201810593467.X | 申请日： | 2018-06-11 |
| 公开（公告）号： | CN110577520B | 公开（公告）日： | 2020-12-01 |
| 发明（设计）人： | 于大伟;戚聿新;周立山;孙玉龙 | 申请（专利权）人： | 新发药业有限公司 |
| 主分类号： | C07D417/12 | 分类号： | C07D417/12 |
| 代理公司： | 济南金迪知识产权代理有限公司 37219 | 代理人： | 陈桂玲 |
| 地址： | 257500 *** | 国省代码： | 山东;37 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 硝基 取代 氨基 喹唑啉 衍生物 制备 方法 | ||
1.一种式Ⅰ化合物的制备方法，
包括步骤：
(1)使式Ⅱ化合物和4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯胺在路易斯酸催化剂存在下经酰胺化反应得到式Ⅲ化合物；
其中，R为甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、正丁基或仲丁基，X为氯或溴；
所述酰胺化反应温度为60-135℃；
(2)使式Ⅲ化合物和甲脒盐经取代、缩合反应得到式Ⅰ化合物：6-硝基-4-[4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯基]氨基喹唑啉；所述反应是在缚酸剂存在下进行的；
所述取代、缩合反应分阶段依次进行，先于30～70℃温度下进行取代反应，然后再于85～135℃进行缩合反应；所述取代、缩合反应过程中同时蒸出低沸物；所述甲脒盐、缚酸剂和式Ⅲ化合物的摩尔比为(1.0-2.0):(1.0-2.0):1。
2.如权利要求1所述的式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于步骤(1)的反应是在溶剂A中进行的。
3.如权利要求2所述的式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于所述溶剂A为甲苯、二甲苯、氯苯或二氯苯之一或组合；所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(5-25):1。
4.如权利要求3所述的式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(8-15):1。
5.如权利要求1所述的式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于所述路易斯酸催化剂选自氯化铵、氯化锌、氯化铁或氯化亚铜。
6.如权利要求1所述的式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述式Ⅱ化合物2-卤代-5-硝基苯甲酸酯和4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯胺的摩尔比为(0.9-1.5):1。
7.如权利要求1所述的式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述式Ⅱ化合物2-卤代-5-硝基苯甲酸酯和4-(噻唑-2-基)甲氧基-3-氯苯胺的摩尔比为(1.0-1.1):1。
8.如权利要求1所述的式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述酰胺化反应温度为90-120℃。
9.如权利要求1所述的式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)的反应是在溶剂B存在下进行的。
10.如权利要求9所述的式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于，所述溶剂B为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、氯苯或二氯苯之一或组合。
11.如权利要求10所述的式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于，所述溶剂B和式Ⅲ化合物的质量比为(2-15):1。
12.如权利要求9所述的式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂为甲醇钠、甲醇钠甲醇溶液、乙醇钠、乙醇钠乙醇溶液、碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙之一或组合；所述甲脒盐为甲脒盐酸盐或甲脒乙酸盐。
13.如权利要求1所述的式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述取代反应温度为45～60℃，所述缩合反应温度为95～115℃。
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