[发明专利]一种3-氯-2-羟基丙基芳香酸酯的制备方法在审

申请号：	201810593912.2	申请日：	2018-06-11
公开（公告）号：	CN108623461A	公开（公告）日：	2018-10-09
发明（设计）人：	罗宇;张玉柳;周朴;何洋;朱皓庭;李晓林;吴晓东;刘郝敏	申请（专利权）人：	华东师范大学;南京杰运医药科技有限公司
主分类号：	C07C69/76	分类号：	C07C69/76;C07C67/26;C07C67/56
代理公司：	上海蓝迪专利商标事务所(普通合伙) 31215	代理人：	徐筱梅;张翔
地址：	200241 ***	国省代码：	上海;31
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摘要：
搜索关键词：	芳香酸酯羟基丙基式( 1 ) 亲核取代反应环氧氯丙烷芳香酸制备反应选择性高选择性合成成本制备过程副产物产率位阻合成
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【说明书】：

本发明公开了一种3‑氯‑2‑羟基丙基芳香酸酯的制备方法，制备过程如式(1)所示，环氧氯丙烷与芳香酸发生亲核取代反应，得到3‑氯‑2‑羟基丙基芳香酸酯。本发明选择有一定位阻的芳香酸与环氧氯丙烷发生亲核取代反应，较高选择性的合成3‑氯‑2‑羟基丙基芳香酸酯，该方法反应选择性较高、副产物少，操作简便、安全性好、产品产率高、质量高、合成成本低、符合工业化生产的要求。

技术领域

本发明涉及化合物制备技术领域，具体涉及3-氧杂环丁酮中间体3-氯-2-羟基丙基芳香酸酯的制备方法。

背景技术

3-氧杂环丁酮是一种制备药物的重要构架单元，其结构式为：

关于3-氧杂环丁酮的合成方法，目前，主要有文献(Tetrahedron Letters,2013,54,5849-5852)报道了其合成工艺路线，其反应如下式(2)所示：

该路线中的第一步反应，采用醋酸与环氧氯丙烷发生亲核取代反应，由于醋酸对开环反应的选择性差，产生的同分异构体较多(Ⅰ:Ⅱ＝7.5:1)，且反应体系较杂、收率偏低、分离纯化困难，十分需要开发一种选择性好、收率高的合成方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对式(2)第一步反应中醋酸对开环反应的选择性差，反应体系较杂、收率偏低、分离纯化困难，提供一种制备3-氯-2-羟基丙基芳香酸酯的高选择性制备方法，用有一定位阻的芳香酸与环氧氯丙烷发生亲核取代反应合成3-氯-2-羟基丙基芳香酸酯。该方法反应选择性较高、产生的同分异构体较少，体系干净、操作简便、安全性好、产品产率高、质量高、合成成本低、符合工业化生产的要求。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：

一种3-氯-2-羟基丙基芳香酸酯的制备方法，该方法包括下列步骤：

将芳香酸加入反应溶剂中，与环氧氯丙烷在相转移催化剂作用下发生亲核取代反应，得到所述3-氯-2-羟基丙基芳香酸酯；具体制备过程如下所示：

其中，R₁＝CH₃或Cl；R₂＝H或Cl；

所述芳香酸与环氧氯丙烷的摩尔量之比为1:1.2～1.7；

所述相转移催化剂为四丁基溴化铵(TBAB)或苄基三乙基氯化铵(TEBAC)；

所述反应溶剂为乙酸乙酯或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；

所述亲核取代反应的时间为2-6小时。

所述芳香酸为邻甲基苯甲酸、邻氯苯甲酸或2,6-二氯苯甲酸。

本发明的制备方法具有反应选择性较高、产生的同分异构体较少，体系干净、操作简便、安全性好、产品产率高、质量高、合成成本低、易于工业化生产的优点。

具体实施方式

结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。