[发明专利]一种光学纯(R)-6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-羧酸的制备方法

说明书

本发明公开了一种光学纯(R)‑6‑甲氧基苯并二氢吡喃‑3‑羧酸的制备方法。具体步骤如下：往外消旋的6‑甲氧基苯并二氢吡喃‑3‑羧酸中，加入乙腈和解拆剂，加热回流状态下，滴加醇直至溶液澄清，经降温、结晶、分离后，得到铵盐复合物，随后用酸将上述铵盐复合物酸解，游离出光学纯的(R)‑6‑甲氧基苯并二氢吡喃‑3‑羧酸；再对所得(R)‑6‑甲氧基苯并二氢吡喃‑3‑羧酸进行重结晶，得到高光学纯的(R)‑6‑甲氧基苯并二氢吡喃‑3‑羧酸。本发明制备方法具有原料廉价易得，条件温和，合成工艺简单、解拆剂可循环利用、成本低等优点。

技术领域

本发明涉及手性化合物制备技术领域，具体的说，涉及一种光学纯(R)-6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-羧酸的制备方法。

背景技术

6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-羧酸是有机合成中的一种重要骨架，能进一步转化为AGC激酶抑制剂等具有生理活性的物质。它具有一个手性中心，有R型和S型两种构型。目前关于(R)-6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-羧酸的合成方法有以下两种：

路线一：手性辅基的方法(MedChemComm,2011,2(1):73-75.)。

路线二：不对称氢化还原反应(MedChemComm,2011,2(1):73-75.)。

路线一所用到的L-selectride价格昂贵，每100mL需要346.5元，而且反应存在着步骤复杂、条件苛刻(需在-50℃条件下进行反应)等问题；路线二所用到的手性催化剂(S)-[(RuCl(H₈-BINAP))₂(μ-Cl)₃][NH₂Me₂]同样价格昂贵，每克需要1290元，并且该反应条件仍然比较苛刻(需在100atm条件下进行反应)。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种成本低廉的光学纯(R)-6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-羧酸的制备方法。该方法原料来源广泛、反应条件温和。

本发明的技术方案具体介绍如下。

一种光学纯(R)-6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-羧酸的制备方法，具体步骤如下：

(1)往外消旋6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-羧酸中加入乙腈和解拆剂，加热搅拌，在回流状态下，滴加醇直至溶液澄清，然后冷却结晶、过滤得到(R)-6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-羧酸与解拆剂结合的铵盐复合物；其中：所述解拆剂为(1R，2R)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)丙烷-1,3-二醇；

(2)往步骤(1)所得铵盐复合物中加入酸至体系的pH值在3.5～4.5之间，有机溶剂萃取，干燥浓缩有机相得光学纯度在70％～78％之间的(R)-6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-羧酸；

(3)重结晶步骤(2)所得(R)-6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-羧酸粗品得到光学纯度在91％～97％之间的(R)-6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-羧酸。

本发明中，步骤(1)中，外消旋6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-羧酸和解拆剂的摩尔比为1:1.0～1:1.5，外消旋6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-羧酸和乙腈的质量体积比为1:50～1:150g/mL。

本发明中，步骤(1)中，醇溶剂选自甲醇、乙醇、乙二醇或异丙醇中的任一种。

本发明中，步骤(2)中，酸为盐酸或硫酸；有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、正丁醇、丁酮或乙酸丁酯中的任一种。

本发明中，步骤(3)中，重结晶采用体积比1:8～1:12的良溶剂和不良溶剂组成的混合溶剂；所述良溶剂选自乙酸乙酯、甲醇、异丙醇、丙酮或乙腈中任一种，不良溶剂为正己烷或石油醚。