[发明专利]RGD四肽修饰的S,R-七环醛，其合成,活性和应用

权利要求书

1.下式的(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{(1S,1R)-[1-乙基-Arg-Gly-Asp-AA]- 2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮，

其中AA为Phe残基，Val残基或Ser残基。

2.权利要求1的(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{(1S,1R)-[1-乙基-Arg-Gly-Asp-AA]-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮的制备方法，该方法包括：

(1) 将L-色氨酸苄酯在三氟醋酸的催化下与1,1,3,3-四甲氧基丙烷进行Pictet-Spengler缩合, 得到1-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯；

(2) 在甲醇溶液中1-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯在Pd/C催化下, 与H₂反应脱去苄酯得到1-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸；

(3) 在二环己基碳二亚胺和N-羟基苯并三氮唑存在下, 1-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸在无水N,N-二甲基甲酰胺中进行分子间缩合, 得到(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{(1S,1R)-[1-二甲氧乙基-2-基]-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮；

(4) 在冰醋酸、水和浓盐酸的存在下，加入(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{(1S,1R)-[1-二甲氧乙基-2-基]-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮，酸解反应得到(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{(1S,1R)-[1-羰甲基]-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮；

(5) 以二环己基碳二亚胺和N-羟基苯并三氮唑为催化剂，采用液相缩合法合成HCl·Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-AA-OBzl；

(6) 在氰基硼氢化钠存在的条件下，HCl·Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-AA-OBzl和(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{(1S,1R)-[1-羰甲基]-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮，发生氨化还原，得到(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{(1S,1R)-[1-乙基-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-AA-OBzl]-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮；

(7)(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{(1S,1R)-[1-乙基-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-AA-OBzl]- 2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮在三氟乙酸和三氟甲磺酸存在下，得到(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{(1S,1R)-[1-乙基-Arg-Gly-Asp-AA]- 2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮。

3.权利要求1的(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{(1S,1R)-[1-乙基-Arg-Gly-Asp-AA]-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮在制备抗静脉血栓药物中的应用。

4.权利要求1的(2S,5S)-四氢吡嗪[1,2:1,6]并双{(1S,1R)-[1-乙基-Arg-Gly-Asp-AA]-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]并吲哚}-1,4-二酮在制备抗动脉血栓药物中的应用。