[发明专利]外源性Cyclo(-RGDfK)多肽在制备防治肺动脉高压病药物中的应用

说明书

本发明属于药物新用途技术领域，具体公开了外源性Cyclo(‑RGDfK)多肽在制备防治肺动脉高压病药物中的应用，申请人发现外源性Cyclo(‑RGDfK)多肽能够调控肺动脉高压模型大鼠肺组织中Rac1和RhoA的活性，从而抑制野肺动脉高压模型大鼠肺动脉平滑肌细胞增殖。治疗性研究结果显示，外源性RGD多肽具有显著抑制肺动脉平滑肌细胞增殖、降低右室收缩压力、降低右室重量与左室加室间隔重量比值的疗效。本发明首次公开了外源性Cyclo(‑RGDfK)多肽在治疗肺动脉高压病中的作用，为治疗肺动脉高压病提供了药物基础。

技术领域

本发明属于药物新用途技术领域，具体地说，涉及外源性Cyclo(-RGDfK)多肽在制备防治肺动脉高压病药物中的应用。

背景技术

肺动脉高压(pulmonary hypertension，PH)是以肺动脉压和肺血管阻力升高为特征的临床血流动力学症候群。其发生发展的重要病理生理基础为肺血管收缩、内皮细胞与平滑肌细胞的增殖和原位血栓形成。这意味着存在血管扩张剂和血管收缩剂，生长抑制剂和促有丝分裂因子以及抗血栓形成和促血栓形成决定因子之间的正常关系中的扰动。这些稳态失衡可能是肺血管内皮细胞功能障碍或损伤的后果。PH可导致右心衰竭，甚至直接导致死亡。PH的发病机制非常复杂，涉及前列环素途径、NO途径、内皮素途径以及外界环境因素(缺氧、中枢神经系统的兴奋)，还有一些与PH相关的疾病，比如硬皮病、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染，人类疱疹病毒(HHV)，门静脉高压症，血小板增多症，血红蛋白病和遗传性出血性毛细血管扩张症。近年来关于PH的机制研究有一定进展，但PH的发病机制仍尚不明确。可选择的治疗肺动脉高压的药物有限。

Cyclo(-RGDfK)多肽是含有精氨酸-甘氨酸-门冬氨酸(RGD，Arg-Gly-Asp)序列的一类短肽，广泛存在于多种生物体内，是多种生物细胞外基质和血浆蛋白结构中的基本成分，如纤维蛋白、纤链蛋白、层黏连蛋白等均含有此序列。同时，RGD多肽也普遍包含于细胞间识别系统的基本单位，其作为整合素与其配体相互作用的识别位点，能和11种整合素受体特异性的结合，进而促进细胞与细胞之间以及细胞与细胞外基质间的黏附、迁移、浸润和增殖等一系列生理行为。目前已有研究表明整合素在肿瘤新生血管和肿瘤表面高表达，尤其是α_vβ₃。在肿瘤的侵袭和转移过程中，肿瘤细胞与细胞外基质的黏附是引起侵袭和转移的关键环节，整合素作为细胞黏附分子家族的重要成员，在这一过程中的作用至关重要，而整合素与配体间相互作用的识别位点为RGD，也就是说RGD序列对肿瘤细胞和细胞外基质及肿瘤细胞之间的黏附起着关键作用。根据RGD与整合素受体受体特异性结合的特性，外源性RGD就可以竞争性拮抗整合素与其配体的结合，从而一直整合素的信号通路，组织细胞与细胞外基质的黏附与迁移等，之后系列研究关注于RDG在肿瘤靶向治疗中的应用。目前外源性RGD多肽在肿瘤的显像、诊断及靶向治疗中有一定的应用，如膀胱癌、胶质母细胞瘤、骨肉瘤及成神经细胞瘤等多种实体肿瘤，同时对抑制血管新生也有一定作用。