[发明专利]一种用于治疗癌症的表皮生长因子受体抑制剂及其合成方法

说明书

本发明公开了一种用于治疗癌症的表皮生长因子受体抑制剂N‑(5‑(1‑环丙基‑6‑((3‑氟苄基)胺基)‑2‑氧代‑1,4‑二氢喋啶‑3(2H)‑基)吡啶‑3‑基)丙烯酰胺及其合成工艺，本发明所用的合成条件和方法操作简单，原料廉价易购买，可以较大规模的制备表皮生长因子受体抑制剂N‑(5‑(1‑环丙基‑6‑((3‑氟苄基)胺基)‑2‑氧代‑1,4‑二氢喋啶‑3(2H)‑基)吡啶‑3‑基)丙烯酰胺，为后续的药学试验提供足够的N‑(5‑(1‑环丙基‑6‑((3‑氟苄基)胺基)‑2‑氧代‑1,4‑二氢喋啶‑3(2H)‑基)吡啶‑3‑基)丙烯酰胺。

技术领域

本发明领域属于药物合成领域，具体涉及一种用于治疗癌症的表皮生长因子受体抑制剂N-(5-(1-环丙基-6-((3-氟苄基)胺基)-2-氧代-1,4-二氢喋啶-3(2H)-基)吡啶-3-基)丙烯酰胺及其合成工艺。

背景技术

表皮生长因子受体(EGFR；ErbB-1；人类中的HER1)是一种跨膜蛋白，它是细胞外蛋白质配体的表皮生长因子家族(EGF家族)成员的受体。EGFR(ErbB-1)，HER2/neu(ErbB-2)，Her3(ErbB-3)和Her2(ErbB-3)都是ErbB受体家族的成员，ErbB家族受体是四种密切相关的受体酪氨酸激酶的亚家族4(ErbB-4)。在许多癌症类型中，影响EGFR表达或活性的突变可能导致癌症。

EGFR和其他受体酪氨酸激酶在人体内的信号传导不足与阿尔茨海默病等疾病有关，而其信号的过度表达与各种类型肿瘤的发生有关。通过阻断受体细胞外结构域上的EGFR结合位点或通过抑制细胞内酪氨酸激酶活性来中断EGFR信号传导可阻止EGFR表达肿瘤的生长并改善患者状况。

作为一种跨膜蛋白，表皮生长因子受体(EGFR)通过与其特异性配体(包括表皮生长因子和转化生长因子α(TGFα))结合而被激活。ErbB2不具有已知的直接活化配体，并且可以组成性地处于活化状态或在与其他家族成员如EGFR异二聚化时变得有活性。在被其生长因子配体激活后，EGFR从非活性单体形式转变为活性同型二聚体。尽管有一些证据表明在配体结合之前也可能存在预先形成的无活性二聚体。除了形成同型二聚体在配体结合之后，EGFR可以与ErbB受体家族的另一成员(例如ErbB2/Her2/neu)配对以产生活化的异源二聚体。也有证据表明激活的EGFRs簇形成，尽管目前还不清楚这种聚集是否对激活本身是重要的，或者是在激活个体二聚体之后发生的。

EGFR二聚化可以刺激其内在的细胞内蛋白酪氨酸激酶活性。结果，在EGFR的C末端结构域中发生几个酪氨酸(Y)残基的自磷酸化。这种自磷酸化激活下游信号，启动几个信号转导级联，主要是MAPK，Akt和JNK通路，并导致DNA合成和细胞增殖。这种蛋白质会调节表型，如细胞迁移，粘附和增殖。受体的激活对于人体皮肤中的先天性免疫反应是重要的。EGFR的激酶结构域还可以交叉磷酸化与其聚集的其他受体的酪氨酸残基，并且可以以这种方式自身被激活。

EGFR过表达(称为上调)/扩增的突变与许多癌症有关，包括肺鳞状细胞癌(80％的病例)，肛门癌，成胶质细胞瘤(50％)和上皮细胞头颈部肿瘤(80-100％)。这些涉及EGFR的体细胞突变导致其不断激活，从而产生不受控制的细胞分裂。在胶质母细胞瘤中，经常观察到或多或少的EGFR特异性突变，称为EGFRvIII。EGFR或家族成员的突变，扩增或错误调控涉及约30％的所有上皮癌。同样，异常的EGFR信号传导与银屑病，湿疹和动脉粥样硬化有关，但是，所起的角色不明确。

鉴于表皮生长因子受体在癌症发生机制中的重要作用，寻找新的表皮生长因子受体抑制剂以遏制癌症的肆虐具有很大的医疗应用价值。

发明内容