[发明专利]磷（膦）酰胺酯类化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及通式(I)所示化合物及其制备方法和用途，还涉及含有该化合物的药物组合物。所述化合物具有显著的肝靶向性，可用于治疗肝脏相关疾病或病症。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及磷(膦)酰胺酯类化合物及其制备方法和用途，还涉及含有该化合物的药物组合物。所述化合物具有显著的肝靶向性，可用于治疗肝脏相关疾病或病症。

背景技术

非酒精性脂肪性肝病(non-alcohol fatty liver disease，NAFLD)是指过多的脂肪以甘油三酯(脂肪变性)的形式在肝脏中堆积。其定义为首先肝脏影像学或组织学证实存在肝脂肪变性，其次无导致继发性肝脂肪变性的其他因素，例如饮酒、药物、遗传基因异常等。疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝(nonalcoholic simple fatty liver，NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)及其相关肝硬化和肝癌。

NASH的确切致病机制尚未阐明，几乎每个患者都有所差异。尽管致病与胰岛素抵抗、肥胖及代谢综合征最为相关，但是并非所有处于这些状态的患者都有NAFLD和(或)NASH，也并非所有NAFLD和(或)NASH患者都会经历这些状态。NAFLD若进展为NASH，发生肝硬化，肝衰竭和肝癌的危险将大大增加。

用于治疗NASH的药物的靶标主要分为四类：糖尿病/脂质、胆汁酸/胆汁酸受体通路、细胞凋亡、抗炎症/纤维化。针对NASH的主要靶点为：过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARA)和受体6(PPARD)激动剂、法尼酯X受体(FXR)激动剂、抑制类赖氨酰氧化酶2(LOXL2)蛋白的单克隆抗体、凋亡信号调节蛋白激酶(ASK1)抑制剂、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)蛋白别构抑制剂、趋化因子受体(CCR2/CCR5)拮抗剂等。

目前，临床上用于治疗肝脏相关疾病的药物大多缺乏组织选择性，在体内的分布广泛，因此，药物的有效剂量较大，可能产生较为严重的毒副作用。靶向药物可以将药物有效地输送到病变部位，提高药物在病变部位的浓度，减少用药剂量，提高药物的治疗效果，减少药物在其他组织中的分布，从而减少毒副作用。新的具有肝靶向性的药物将有助于提高肝脏相关疾病的治疗效果，并提高药物的安全性。

发明内容

通过深入研究，本发明人惊奇地发现，在一系列针对肝病的候选药物中引入磷(膦)酰胺酯基团，有助于提高化合物的肝靶向性。这一发现有望降低治疗药物的有效剂量，或增加疗效，或者降低药物的毒副作用，提高其安全性。

本发明的一个方面涉及通式(I)所示的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体，或它们的任意晶型，

其中，

A环选自：6-10元芳基、5-10元杂芳基；

X选自：共价键、-CH₂-、-O-、-OCH₂-、-CH₂O-、-NH-、-OCR¹⁰R¹¹-、-CR¹⁰R¹¹O-、-CR¹⁰R¹¹-；

Y选自C_1-6烷基、C_3-6环烷基、卤代C_1-6烷基、

Z选自：

或者，Y与Z相连接，形成以下结构：