[发明专利]杂环化合物、其组合物及其作为抗流感病毒药物的应用

说明书

本发明提供了涉及式(I)所示的一类杂环化合物或其药学可接受的盐及其制备方法和在制备治疗或预防流感病毒的药物中的应用。作为新型的病毒聚合酶抑制剂，这些化合物能抑制A型流感病毒RNA的转录和合成，与已有病毒聚合酶抑制剂相比，本发明化合物具有显著更优的活性，更好的水溶解性且结构更简单。

技术领域

本发明属于医药化学领域，尤其涉及一类杂环化合物、杂环化合物盐及其制备方法和作为治疗和预防流感病毒的药物的应用。

背景技术

流感是一种能致命的传染性疾病，有很高的发病率和死亡率。每年有5-20％的人群感染流感病毒，并引起呼吸或心脏等其他并发症，在世界范围内每年导致数十万人死亡，流感大流行时可能导致数百万人死亡，20世纪的流感大爆发曾致数千万人死亡。这些流行的流感都是在动物身上流感病毒发生突变，从动物物种传播到人类引起的。

流感病毒属于正粘病毒科(orthomyxoviridae)家族的反义RNA病毒，包括5个种属：A型病毒、B型病毒、C型病毒、Isavirus和Thogoto病毒。A型病毒是一种从禽类向人类传播的病毒，有很高的致病率，并大规模流行，造成严重的后果。根据A型流感的不同血清型，分为不同的流感病毒。例如H1N1引起1918年的西班牙流感，H2N2引起1957年的亚洲流感，H3N2引起1968年的香港流感，H5N1为2007年-2008年的流感类型。其他还有H1N2，H7N7，H9N2，H7N2，H7N3，H10N7等。

A型流感病毒颗粒大小为80-120nm。其基因组并非单一片段的核酸，而是8个片段的反义RNA。A型流感的8个基因组编码11种蛋白质：血凝素(HA)，神经氨酸酶(NA)，核蛋白(NP)，M1，M2，NS1，NS2，PA，PB1，PB1-F2和PB2。HA和NA是病毒颗粒外的大分子蛋白。HA是介导病毒结合靶细胞和病毒基因组进入靶细胞的凝集素，NA参与子代病毒的释放，因此这些蛋白都可以作为开发流感抑制剂的靶向蛋白。

治疗流感的方法是疫苗或抗病毒药物。由于每个季节的疫苗是当年的主要菌株，所以对感染主要菌株以外的病人或者老年人疗效很弱。另外流感病毒突变很快，疫苗需要每年更新。如果流感大流行，能否生产足够多的疫苗或开发正确的疫苗都是一种很大的挑战。

现在标准的抗病毒药物是神经氨酸酶抑制剂，例如奥塞米韦(Oseltamivir)和扎那米韦(Zanamivir)。这些药物可以用于治疗A型流感和B型流感感染的病人，但是神经氨酸酶抑制剂必须在感染的48小时内治疗，对重症的病人可能没有临床效果。另外流感病毒突变性强，已有报道H5N1流感病毒对神经氨酸酶抑制剂产生耐药性。这类抗流感药物的作用是阻止病毒在人体细胞之间扩散，药物本身并没有阻止病毒增殖的功效。因此需要开发全新的机理以及高效低毒并且突变门槛高的抗流感药物，以满足临床和潜在流感爆发的需要。

流感病毒的聚合酶包含三个亚基：PB1，PB2和PA，这三个亚基负责8个RNA片段的复制和转录。这三个亚基都是药物开发的靶标。在合成病毒mRNA时，病毒聚合酶通过“cap-snatching”机理利用宿主的前-mRNA作为转录的引物，在PB2亚基中就包含这种机理的区域，用于结合m-RNA前体的m7GTP。针对这个区域的PB2抑制剂是一类全新机理的抗流感病毒化合物，有巨大的临床应用价值。

现有的PB2抑制剂对A型流感病毒有效，并且高效抑制已知临床的血清型病毒，例如H1N1和H5N1等。PB2抑制剂能高效的抑制病毒RNA的转录和合成，而神经氨酸酶抑制剂对RNA的合成没有作用。另外神经氨酸酶抑制剂对低病毒感染的人群有效，而PB2抑制剂对所有的MIO都有保护作用，预示PB2抑制剂对重症患者也会有很好的保护作用。和神经氨酸酶抑制剂只在48小时内有效不同，PB2抑制剂在120小时仍然有效。特别是PB2抑制剂和神经氨酸酶抑制剂联合用药，极大的提高临床效果和延长感染病毒的后可以治疗的时间。PB2抑制剂和PA内切酶抑制剂联合用药，动物模型显示疗效优于单个药物的作用。将来PB2抑制剂和神经氨酸酶以及PA内切酶抑制剂等联合用药，可以预期能加快患者的康复和提高临床病人的生存率。