[发明专利]一种奈达铂类化合物、分离方法及应用

说明书

本发明公开了一种奈达铂类化合物、分离方法及应用。本发明公开了一种如式I所示的奈达铂类化合物或其盐。本发明还公开了一种奈达铂原料药的分离方法，包括下述步骤：将奈达铂原料药在色谱柱中进行洗脱，即可。本发明分离方法能够有效分离奈达铂原料药的有关物质，方法专属性强、灵敏度高，实用性强，并可同时进一步通过电喷雾多级质谱检测，获取药物的质谱碎片信息，解析裂解途径，通过高分辨质谱对解析过程进行验证，完成奈达铂原料药中未知杂质的结构鉴定、确证其结构，从而控制奈达铂的药品质量，为奈达铂未知杂质的研究奠定了良好的基础；本发明的奈达铂类化合物是对奈达铂原料药进行质量控制的必需品。

技术领域

本发明涉及一种奈达铂类化合物、分离方法及应用。

背景技术

铂类药物是一种抗肿瘤药物，现今上市的铂类药物均为二价铂类化合物，具有顺式结构、一对胺类配体与一对阴离子离去基团，在氯离子浓度低的细胞环境内，铂类药物发生水化，阴离子基团部分或全部解离，形成具有活性的水合物，从而与DNA结合，介导DNA的转录，起到抗肿瘤的作用。奈达铂是第二代铂类药物，1995年于日本上市,可用于治疗头颈部肿瘤、非小细胞肺癌等。奈达铂尚未收录于各国药典，有关杂质研究报道很少。

牛玉娟(牛玉娟.奈达铂质量评价方法研究[D].大连理工大学,2014.硕士学位论文)报道了采用液相方法检测奈达铂原料药中的杂质，方法采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(CAPCELL PAK C18 4.6×250mm，5μm)，柱温为40℃，检测波长为220nm，流动相为辛烷磺酸钠溶液-乙腈(91:9)。由于奈达铂极性强，该方法采用常规C18柱，以离子对试剂作为流动相，且组分在色谱柱上保留弱，主成分出峰快，不利于有关物质的分离，不适用于LC-MS方法。

LC-MS方法集HPLC的高效分离和质谱的专属性、灵敏快速的进行未知杂质的结构鉴定，更优于HPLC方法。

人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)颁布的指导原则规定，对原料药中含量大于0.10％的杂质需要进行结构鉴定。《中华人民共和国药典》(2015年版)中的《药品杂质分析指导原则》明确指出“对于表观含量在0.1％及其以上的杂质以及表观含量在0.1％以下的具强烈生物作用的杂质或毒性杂质，予以定性或确证其结构”。高效液相色谱作为分离系统，与质谱联用，可有效分离复杂样品并检测出其中微量及痕量的组分，提供相关的分子质量与结构信息。

目前，国内外尚未见采用LC-MS法分离检测奈达铂有关物质的报道。因此，亟需建立奈达铂有关物质的LC-MS分离、检测方法，并对奈达铂有关物质进行鉴定。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中缺乏同时进行对奈达铂原料药中存在的有关物质分离、检测鉴定、确证结构的缺陷，而提供了一种奈达铂类化合物、其分离方法及应用。本发明的分离方法能够有效分离奈达铂原料药的有关物质，方法专属性强、灵敏度高，实用性强，并可同时进一步通过电喷雾多级质谱检测，获取药物的质谱碎片信息，解析裂解途径，通过高分辨质谱对解析过程进行验证，完成奈达铂原料药中一未知杂质的结构鉴定、确证其结构，从而控制奈达铂的药品质量，为奈达铂未知杂质的研究奠定了良好的基础；本发明的奈达铂类化合物是对奈达铂原料药进行质量控制的必需品。

本发明提供了一种如式I所示的奈达铂类化合物或其盐：

所述的如式I所示的奈达铂类化合物的盐为如式I所示的奈达铂类化合物与酸形成的盐。所述的酸可为本领域常规的能够与胺类化合物成盐的无机酸或有机酸。

本发明还提供了一种奈达铂原料药的分离方法，其包括下述步骤：

将奈达铂原料药在色谱柱中进行洗脱，即可；

所述色谱柱为HILIC色谱柱；