[发明专利]氘代苄硝唑

说明书

本发明提供一种氘代苄硝唑、其药学上可接受的盐、其制备方法、药物组合物及用途。药代动力学试验表明，本发明提供的氘代苄硝唑相比苄硝唑，显著提高了血药浓度、延长了药物半衰期，延长了药物在体内滞留的时间，从而达到更好的疗效。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种氘代苄硝唑及其药学上可接受的盐、制备方法药物组合物及其用途。

技术背景

恰加斯病(Chagasdisease)由克鲁斯锥虫引起，主要传播媒介为吸血猎蝽虫，于1908年由 Chagas医生发现，故又称Chagas病。主要流行于中、南美洲，所以又称美洲锥虫病。该病急性期有发热、颜面水肿、淋巴结炎、贫血等。慢性期常有心肌炎、心力衰竭、巨食管炎、巨结肠及肺、脑栓塞，猝死等发生。由克氏锥虫引起。克鲁斯锥虫寄生于人和哺乳动物的血液和多种组织细胞内。其生活史中有锥鞭毛体与无鞭毛体两种形态。锥鞭毛体经皮肤创口感染侵入人体血液。该病也可通过母乳、胎盘、输血或食入传染性锥蝽粪便污染的食物而感染。估计在中、南美洲有2000万受染者。

感染早期由于症状轻微而被忽视，但病原在体内可持续终生，每年因心脏、食管、器官损坏致死者有5万人。近年发现该病通过输血或器官移植得病者有增多趋势，这已成为当前严重的公共卫生问题之一。

2017年FDA批准了苄硝唑上市，用于2至12岁恰加斯病(Chagasdisease)患者治疗。临床试验数据显示，服用苄硝唑的儿童抗体测试从阳性转为阴性比例为60％，安慰剂组该比例为14％；另一项试验的成果也相似，大约55％服用苄硝唑的儿童抗体测试转为阴性，而安慰剂组只有5％。

上述临床数据表明，苄硝唑虽然具有一定的抗克氏锥虫感染临床作用，但是仍然需要开发新的化合物以提高药物疗效。

发明内容

本发明的目的在于提供一种氘代苄硝唑及其用途。

本发明提供的式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐。

其中，X₁～X₉分别独立的选自H或氘，且X₁～X₉至少有一个选自氘，且X₁＝X₂。

式(I)化合物的结构选自如下：

及其药学上可接受的盐。

专利WO2017205622报道了一种如下苄硝唑的制备方法：

本发明化合物参考上述制备方法，提供如图1所示的制备方法，

化合物1可市售可得。

化合物2选自如下结构：

其中，2a可市售可得。2b可参考文献Journal of Labelled Compounds andRadiopharmaceuti cals (1984),21(6),563-8制得。

化合物4选自如下结构：

其中，4a可市售可得。4b可参考文献Synlett(1994),(11),931-932制备得到。4c可参考文献 Journal of Organic Chemistry(1986),51(22),4232-4239制备得到。4d、4e、4f、4d可参考文献Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals(1994),34(9),839-844制备得到。4h 可参考文献Chemische Berichte(1994),127(10),2023-2034制备得到。