[发明专利]3;4;5-三甲氧基取代含吡唑结构的螺[吲哚嗪-异噁唑啉]衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种3,4,5-三甲氧基取代含吡唑结构的螺[吲哚嗪-异噁唑啉]衍生物及制备方法与应用。本发明一种3,4,5-三甲氧基取代含吡唑结构的螺[吲哚嗪-异噁唑啉]衍生物的制备方法，包括如下步骤：（1） 3-甲基-1-苯基-5-(1,2,4-三唑基) -4-吡唑甲醛的合成；（2） 3-甲基-1-苯基-5-（1,2,4-三氮唑-1-基）-4-吡唑甲醛肟的合成；（3） 3-甲基-1-苯基-5-（1,2,4-三氮唑-1-基）-α-氯-4-吡唑甲醛肟的合成；（4）3,4,5-三甲氧基取代含吡唑结构的螺[吲哚嗪-异噁唑啉]衍生物的合成。

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种3,4,5-三甲氧基取代含吡唑结构的螺[吲哚嗪-异噁唑啉]衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

(E)-7-(3,4,5-三甲氧基亚苄基)-6,7-二氢吲哚嗪-8(5H)-酮，化学结构式如下：

Ar＝3,4,5-(CH3O)3 C6H2-。

1,3-偶极环加成反应以其良好的区域和主体选择性而成为合成五元杂环化合物最主要的方法，也是杂环药物化学研究中较为活跃的一类反应。三氮唑分子结构中具有芳香性和丰富的电子，可通过形成氢键与生物体内酶和受体相互作用，具有多种生物活性。异噁唑啉骨架在药物得应用中是一个重要的药效基团，有着显著的生理和药理活性。此外，腈氧化物与环外双键的1,3-偶极环加成反应合成的螺异噁唑啉类化合物因展现出一些重要的生理特性而引起了药物学家们注意。所以,无论是从药理学还是从合成角度考虑,这类杂环化合物都有很高的合成价值。

吡唑衍生物作为一类有用的中间体以及它们本身所显示出来的多种药物活性而受到人们的广泛关注。吲哚嗪骨架是生物活性生物碱中很常见的结构单元，有显著的抗细胞有丝分裂的特性或治疗心血管病和抗高血压的作用。为了更好地研究不同杂环在同一分子中聚集而对药理活性所产生的影响,我们通过1,3-偶极环加成反应合成了一种3,4,5-三甲氧基取代含吡唑结构的螺[吲哚嗪-异噁唑啉] 衍生物。

发明内容

本发明的目的是提供一种3,4,5-三甲氧基取代含吡唑结构的螺[吲哚嗪-异噁唑啉]衍生物及其制备方法，具体方案如下：

3,4,5-三甲氧基取代含吡唑结构的螺[吲哚嗪-异噁唑啉]衍生物化学结构式如下：

其中：Ar＝3,4,5-(CH3O)3C6H2-。

3,4,5-三甲氧基取代含吡唑结构的螺[吲哚嗪-异噁唑啉]衍生物的制备方法，包括以下步骤：

(1)3-甲基-1-苯基-5-(1,2,4-三氮唑-1-基)-4-吡唑甲醛(化合物1)的合成：将21mmol的1,2,4-三氮唑溶解于50mL的乙醇溶剂中，再将25mmol氢氧化钾加入，常温25℃下超声半小时，减压旋蒸乙醇后加入40mL DMSO，将5-氯-1- 苯基-3-甲基-4-吡唑甲醛分批加入，50℃超声2h,TLC检测待原料反应完后，将混合物倒入200mL冰水中，析出淡黄色固体，抽滤；固体物质烘干后，乙醇-水重结晶得3-甲基-1-苯基-5-(1,2,4-三氮唑-1-基)-4-吡唑甲醛(化合物1)；

(2)3-甲基-1-苯基-5-(1,2,4-三氮唑-1-基)-4-吡唑甲醛肟(化合物2)的合成：在50.0mL乙醇中加入3-甲基-1-苯基-5-(1,2,4-三氮唑-1-基)-4-吡唑甲醛 (20.0mmol)，取少量的蒸馏水将盐酸羟胺(316.0mg)和醋酸钠(464.0mg) 完全溶解，用恒压滴液漏斗滴加至前面溶液中，加热回流(反应过程中会有大量固体析出)，TLC跟踪，待反应结束后，冷却至室温，抽滤，水洗，产物用95％乙醇重结晶，得到3-甲基-1-苯基-5-(1,2,4-三氮唑-1-基)-4-吡唑甲醛肟(化合物 2)；