[发明专利]一种含有四价铂的抗癌偶联物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一种含有四价铂的抗癌偶联物及其制备方法和应用。所述含有四价铂的抗癌偶联物为半乳糖修饰的羟烷基淀粉‑铂(IV)偶联物；所述羟烷基淀粉‑铂(IV)偶联物由四价铂配合物通过酯键连接至羟烷基淀粉上形成。本发明所制备的半乳糖‑羟烷基淀粉‑铂(IV)偶联物可延长铂类药物在血液中的循环时间，增强铂类药物在肿瘤部位的富集，提高铂类药物对肿瘤的治疗效果。

技术领域

本发明涉及抗癌药物领域，更具体地，涉及一种含有四价铂的抗癌偶联物及其制备方法和应用。

背景技术

顺式二氯二氨合铂(II)(简称顺铂、CDDP)是一种广谱的抗肿瘤药物，其能与DNA形成紧密结合从而破坏肿瘤细胞DNA的复制，抑制细胞分裂，最终杀死肿瘤细胞，国内外已将顺铂广泛应用于各种恶性肿瘤的治疗中。自顺铂成功上市40年以来，对铂类衍生药物的开发和制剂的研究从未停止过。其主要是为了解决顺铂水溶性差、生物利用率低、半衰期短、作用时效短和毒副作用较大等问题。目前已开发上市的铂类抗肿瘤药物虽然都具有一定的抗肿瘤活性，但是疗效优于顺铂的药物鲜有发现。因此，研究出一种溶解性好、疗效突出，毒副作用低和作用时效长的铂类抗癌药物具有重要的临床价值。

卡铂，即顺-1,1-环丁烷二羧酸二氨基合铂，是第二代铂类抗癌药物。与顺铂相比，其主要特点是，化学稳定性好，溶解度比顺铂高16倍；毒副作用低于顺铂，其肾毒性、胃肠道反应、耳毒性和神经毒性较轻，其毒副作用主要是骨髓抑制；卡铂的作用机制与顺铂相同，可以代替顺铂用于某些癌瘤的治疗。卡铂可作为非小细胞肺癌、肝胚细胞瘤等5种癌症的首选治疗药物。奥沙利铂，即反式-1,2-二氨基环己烷的铂(II)顺草酸基络合物，是继顺铂和卡铂之后开发的第三代铂类抗癌药物，其药效与顺铂相同，同时，奥沙利铂对胃肠道、肝、肾和骨髓毒性较第一代的顺铂及第二代的卡铂明显减轻，耐受性良好。其可以有效治疗大肠癌、小细胞肺癌、卵巢癌、恶性淋巴瘤及头颈部肿瘤等。尽管如此，奥沙利铂作为抗肿瘤药还存在着溶解度低，易被分解破坏，骨髓抑制和肾脏毒性等缺点。

上述二价铂配合物(以下简称“Pt(II)”)在癌症化疗中已经广泛使用，临床上有一定疗效，但因为毒副作用很大，只能小剂量使用，因而疗效往往是有限的。近年研究发现，四价铂配合物(以下简称“Pt(IV)”)相对于Pt(II)而言，由于在竖直轴上多了两个配体，形成八面体结构，因而具有较低的反应活性，因而毒副作用很小。而某些Pt(IV)进入细胞后由于细胞内的酸性环境(pH＝5)和还原环境(存在抗坏血酸，谷胱甘肽，含硫醇的蛋白质等)，迅速转化为Pt(II)，产生抗癌疗效。基于这一发现，人们合成了各种配体的Pt(IV)，设法降低其还原电位，以便在细胞内迅速还原成Pt(II)，从而形成新一代的Pt(IV)抗癌药物。其中从顺铂衍生的Pt(IV)，基本结构是：

其中铂的轴向配体中的R₁和R₂可以是氢、烷基、羰基等。其中肖海华等利用氧化键合的方法制备了一种的轴向羧酸配位的铂(IV)配合物，并将其通过酰胺键连接在三嵌段共聚物上，制备纳米组装体，用于抗肿瘤的研究。为了实现铂(IV)的键合，上述配合物的轴向配体取为R₁＝H，R₂＝C(＝O)C₂H₄COOH。

在现有技术中含有铂的抗癌药物均是先将药物经羧基化后，再通过酰胺化反应或酯化反应连接到药物载体分子上，形成高分子偶联药物。即药物载体上的氨基或羟基可以和带羧基的化合物发生反应，生成高分子偶联物。但是这类药物分子偶联物主要有如下几个问题：(1)药物载体高分子的安全性未知，并且大多高分子在人体内不能被降解；(2)高分子药物偶联物需要进一步的制备过程，才能得到纳米载药颗粒，这可能会引入乙醚、氯仿等有毒试剂；(3)上述载体系统缺乏主动靶向分子，导致其入胞困难；(4)高分子共聚物的制备方法较为繁琐，增加了工艺流程的复杂性和质量控制难度。

发明内容