[发明专利]含有免疫球蛋白FC区作为载体的药物组合物

说明书

本发明公开了免疫球蛋白Fc片段的新用途，更具体而言，本发明公开了含有免疫球蛋白Fc片段作为载体的药物组合物。包含免疫球蛋白Fc片段作为载体的药物组合物可以在保持该药物相对高水平的体内活性的同时显著延长药物的血清半衰期。此外，当所说药物是多肽药物时，与免疫球蛋白Fc片段和靶蛋白的融合蛋白相比，所说的药物组合物引起免疫应答的风险较低，因此可用于开发各种多肽药物的长效制剂。

本申请是2004年11月13日提交的同名发明专利申请 200480001775.5的分案申请201210190634.9的再次分案申请。

技术领域

本发明涉及免疫球蛋白Fc片段的新用途。更具体而言，本发明涉及含有免疫球蛋白Fc片段作为载体的药物组合物，以及延长与免疫球蛋白Fc片段连接的药物的体内作用持续时间的方法。

发明背景

从前，许多药理学家和化学家致力于从化学上改变和/或修饰天然存在的生理学活性分子的体内活性。这些努力主要集中于提高或延长生理学活性物质的某些体内活性、减轻其毒性、消除或减少其副作用或改变其特异的生理学活性。当生理学活性物质被化学修饰时，在许多情况下它会丧失自身的某些或大部分生理学活性。不过，在某些情况下，修饰可导致生理学活性的提高或改变。在这点上，许多研究已集中于能实现所需生理学活性的化学修饰上，且大部分这样的研究涉及将生理学活性物质(药物)与生理学可接受载体共价键合。

例如，国际专利申请WO 01/93911应用了具有数种酸成分作为药物载体的聚合物。国际专利申请公开WO 03/00778公布了含阴离子基团的两性嵌段共聚物，当将它用作阳离子药物的药物载体时，它可提高药物的稳定性。欧洲专利EP0 681 481描述了一种以环式糊精和酸作为载体改进碱性药物特性的方法。另一方面，疏水药物在体内具有低稳定性，这主要是由于它们的低水溶性造成的。为了改进疏水药物的低水溶性，国际专利申请WO 04/064731利用了脂类作为载体。不过，迄今为止，还未有关于将免疫球蛋白Fc片段作为药物载体的报道。

通常，因为多肽由于其低稳定性而相对容易变性、在血液中被蛋白水解酶降解并容易通过肾脏或肝脏清除掉，所以蛋白质药物，包括以多肽作为药物有效成分的药物需要频繁的施用于患者以维持所需要的血液水平浓度和效价。不过，这样频繁施用蛋白质药物，尤其是通过注射施加会引起患者的痛苦。为了解决这些问题，已进行了许多努力来提高蛋白质药物的血清稳定性并长时期保持药物在血液中的高水平，从而使药物的药效最大化。因此，具有相同活性的药物组合物需要提高蛋白质药物的稳定性并保持足够水平的效价而不会引起患者的免疫应答。

为了稳定蛋白质、预防酶促降解和被肾脏清除，常规上使用了诸如聚乙二醇(下文中简称为“PEG”)等具有高溶解性的聚合物来化学修饰蛋白质药物的表面。通过与靶蛋白质的特定区域或各种区域结合，PEG稳定了蛋白质并防止其水解，同时不会造成严重的副作用(Sada等,J.Fermentation Bioengineering 71:137-139,1991)。不过，尽管它能增强蛋白质的稳定性，PEG偶联也存在一些问题，诸如大大降低了生理学“活性”蛋白质的效价。此外，随着PEG分子量的提高，其产量会有所降低，这是由于该蛋白质的反应性有所降低所致。

最近，已经公开了聚合物－蛋白质药物缀合物。例如，如美国专利5,738,846中所述，可通过在PEG两端连接同样的蛋白质药物来制备缀合物，以提高蛋白质药物的活性。此外，如国际专利申请公开 WO 92/16221中所述，也可以将两种不同的蛋白质药物连接于PEG的两端，得到具有两种不同活性的缀合物。不过，以上方法在维持蛋白质药物的活性上不是非常成功。