[发明专利]一种2H-1,4-噻嗪-3(4H)-酮衍生物的合成方法

说明书

本发明提供一种2H‑1,4‑噻嗪‑3(4H)‑酮衍生物的合成方法，属于有机合成领域。该2H‑1,4‑噻嗪‑3(4H)‑酮衍生物的合成方法，将N‑烷氧基‑2‑卤代酰胺、巯基乙醛或其多聚体由先至后依次进行以巯基取代卤、胺基加成羰基为形式的环化反应和羟基脱水反应。本发明反应条件温和，操作简便，环合‑脱水两步反应一锅法制备2H‑1,4‑噻嗪‑3(4H)‑酮，反应收率较高；反应的原料易得，2‑卤代酰胺制备方便，巯基乙醛二聚体为商品化原料，反应所使用的溶剂均为常规溶剂，将为1,4‑噻嗪‑3‑酮类化合物以及含有该结构的药物合成提供一种新方法。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种2H-1,4-噻嗪-3(4H)-酮衍生物的合成方法。

背景技术

1,4-噻嗪-3-酮是一类重要的杂环化合物，是许多活性天然产物和药物分子的结构单元。例如J. Nat. Prod. 2013, 76, 1801报道的Shermilamine F分子含有1,4-噻嗪-3-酮结构单元，该分子具有一定的肿瘤细胞体系抑制活性。J. Med. Chem.2012, 55, 7262报道的ML276分子也含有1,4-噻嗪-3-酮结构单元，该分子对疟原虫的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶具有抑制作用。目前1,4-噻嗪-3-酮的方法主要是通过巯基乙酸酯与2-噁唑烷酮类化合物发生脱二氧化碳环合合成，或通过巯基乙酸酯与α-卤代缩醛、胺缩合生成。这些方法中，合成路线较长，原料不够稳定，且底物适应性比较差，限制了反应的适用范围。

发明内容

为解决现有技术中1,4-噻嗪-3-酮的合成路线较长，原料不够稳定，且底物适应性比较差的技术缺陷。本发明提出一种2H-1,4-噻嗪-3(4H)-酮衍生物的合成方法，将N-烷氧基-2-卤代酰胺、巯基乙醛或其多聚体由先至后依次进行以巯基取代卤、胺基加成羰基为形式的环化反应和羟基脱水反应。

本发明的反应历程是，首先巯基乙醛或其多聚体中的单体的巯基与N-烷氧基-2-卤代酰胺上的卤素原子发生取代反应，上述取代反应后的产物的发生酰胺的胺基、羰基的加成反应以成环，然后该环化物由羰基加成的羟基发生邻位脱水得到碳碳双键。

具体的合成方法为：将N-烷氧基-2-卤代酰胺、巯基乙醛或其多聚体和碱按比例溶于溶剂中，控制反应温度，搅拌反应一定时间后，再加入酸性催化剂，加热回流，反应完成后，减压蒸除溶剂，残留物用乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂，硅胶柱色谱分离纯化，得到2H-1,4-噻嗪-3(4H)-酮衍生物。

上述反应中环化反应的催化剂为碱，所述碱可以为三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠中的一种或多种，如碱为三乙胺、二异丙基乙基胺。环化反应和羟基脱水反应的催化剂为强酸，可以为苯磺酸、甲基苯磺酸，此处选用酸性的催化剂是因为碱性的催化剂中有羟基，羟基会与羰基反应，会住在环化反应的进行。

其中，所述巯基乙醛或其多聚体为巯基乙醛二聚体。所述N-烷氧基-2-卤代酰胺、巯基乙醛二聚体、碱、强酸的摩尔比为1：0.5-1：1-2：0.2-1.0，此时反应式可表示如下：