[发明专利]阿司匹林丁香酚酯在制备预防或治疗阿尔茨海默病药物中的应用

说明书

本发明公开了一种阿司匹林丁香酚酯在制备预防或治疗阿尔茨海默病药物中的应用，药物中阿司匹林丁香酚酯的有效剂量为36‑72mg/kg，实验结果表明，阿司匹林丁香酚酯能够显著改变阿尔茨海默病信号通路中关键基因的表达，影响阿尔茨海默病等神经变性疾病的发生、发展，其还能够抑制细胞凋亡，降低脑内炎症反应及抑制乙酰胆碱酯酶表达，发挥预防或治疗阿尔茨海默病的作用；本发明通过阿司匹林丁香酚酯发挥多靶点或多通路作用以达到预防或治疗阿尔茨海默病的效果。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及阿司匹林丁香酚酯的新用途，尤其涉及阿司匹林丁香酚酯在制备预防或治疗阿尔茨海默病药物中的应用。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease，AD)俗称老年性痴呆症，是目前最为严重的一种与机体衰老相关的中枢神经退行性疾病。据报道，伴随着我国社会人口老龄化进程的提速，其发病率逐年增加，已成为继心脏病、肿瘤、脑卒中之后的第四位严重威胁老年人健康的疾病，这为我国社会发展带来极其沉重的负担。因此，如何通过有效的手段实现对AD发病的干预，是当前面临的重要健康问题和社会问题。

AD主要病变特征为患者大脑皮质、海马神经核中大量的β-淀粉样蛋白(β-amyloidpeptide，Aβ)在胞外沉积而成老年斑(Senile plaques，SP)，新皮层和海马中神经细胞内微管相关tau蛋白(microtubule-associated protein tau，MAPT)过度磷酸化形成的神经元纤维缠结(neurofibrillary tangles，NFTs)以及神经元突触功能异常、神经元丢失、胶质增生等。已有研究发现，炎症、氧化应激、高血脂、动脉粥样硬化与AD的发生、发展密切相关。神经炎症可能是AD发病的核心病理机制，尤其是脑内的慢性炎症，不仅是Aβ产生和沉积、老年斑形成的主要病理生理机制，而且是Tau蛋白高度磷酸化、NFTs病变、神经元变性及乙酰胆碱含量显著减少的主要因素。虽然AD发病机制的研究已取得重大进展，但临床上仍缺乏有效的防治药物。目前，FDA批准用于AD治疗的以改善胆碱能或谷氨酸能神经传递系统功能的5个小分子药物仅适用于轻中度患者改善认知功能，长期治疗效果并不理想，不能逆转或阻止AD的病情进展，而且价格昂贵，导致患者依从性较差。特别是，随着latrepirdine、bapineuzumab、solanezumab等治疗药物的临床试验相继失败，提示单一靶点或通路的方法难以取得满意治疗效果。AD防治药物的开发这项世界性的医学难题遇到了很大的困难与挑战。因此，寻找能够发挥多靶点或多通路作用的新药对于治疗AD具有重要意义。

阿司匹林丁香酚酯(Aspirin eugenol ester，AEE)化学名2-乙酰氧基苯甲酸-2'-甲氧基-4'-(2'-烯丙基)苯酯，是在前药原理的基础上，通过将阿司匹林(aspirin，Asp)和丁香酚(eugenol，Eug)进行酯化反应生成的一种新型药用化合物。研究表明，AEE作为一种由NSAIDs衍生出的新型药用化合物，在体内酶的作用下释放出Asp和Eug两种原药并协同发挥作用，其多重药理药效学活性均优于其前药。

发明内容

本发明的目的在于提供一种阿司匹林丁香酚酯在制备预防或治疗阿尔茨海默病药物中的应用，旨在解决现有用于AD治疗的小分子药物仅适用于轻中度患者改善认知功能，长期治疗效果并不理想，不能逆转或阻止AD的病情进展，而且价格昂贵，导致患者依从性较差，通过单一靶点或通路的方法难以取得满意治疗效果的问题。

本发明是这样实现的，一种具有潜在预防或治疗阿尔茨海默病的药用化合物，所述化合物为阿司匹林丁香酚酯，其结构式为：

在体内酶的作用下，所述阿司匹林丁香酚酯能释放出阿司匹林和丁香酚两种原药，这两种原药通过抑制胆碱酯酶，改善胆碱神经功能、抗氧化、抗炎等协同发挥作用，调节组织中阿尔茨海默病信号通路关键基因表达，还可有效改善东莨菪碱所致的学习记忆能力障碍，因此，阿司匹林丁香酚酯可应用于制备预防或治疗阿尔茨海默病的药物中。

优选地，所述药物中阿司匹林丁香酚酯的有效剂量为36-72mg/kg。