[发明专利]2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酸类化合物

说明书

本发明属于医药技术领域，涉及具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的通式I的3‑氰基/氨甲酰基‑6‑取代苯基‑2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶‑4‑甲酸类化合物、可药用的盐、可药用的溶剂化物及其制备方法，本发明还涉及这些化合物在治疗高尿酸血症、痛风中的用途以及与黄嘌呤氧化酶相关疾病诊断中的用途。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及3-氰基/氨甲酰基-6-取代苯基-2- 氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酸类化合物和制备方法，具体涉及3-氰基/氨甲酰基-6-取代苯基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酸类化合物、可药用的盐、可药用的溶剂化物及其制备方法，同时还涉及这些化合物在高尿酸血症、痛风中的治疗用途以及与黄嘌呤氧化酶相关疾病诊断中的用途。

背景技术

痛风(gout)是由尿酸盐在关节及其他组织沉积所引发的炎症性疾病，可引发多种并发症，在多数发达国家及部分发展中国家中，其发病率呈逐年上升趋势。持续性高尿酸血症(hyperuricemia)是引发痛风的重要病因之一。据现有资料显示，欧美地区高尿酸血症患病率约为2％～18％，痛风的患病率为0.2％～1.7％。目前我国高尿酸血症和痛风的发病率分别为5.5％—19.3％与0.86％—3.58％。痛风增加了患者的生存负担，降低了生活质量，如不及时治疗可导致残疾甚至死亡。随着社会不断发展以及全球人口日益老龄化，痛风的治疗和管理显得尤为重要。

目前治疗痛风的主要策略是使用能够促使尿酸钠晶体溶解的降尿酸药物。降尿酸药物主要包括减少尿酸生成的药物、促进尿酸排泄药物和尿酸酶类药物。减少尿酸生成的药物是通过抑制黄嘌呤氧化酶 (XO)活性来减少尿酸的生物合成来达到降尿酸的目的。别嘌吟醇是临床上使用的第一个黄嘌呤氧化酶抑制剂用于痛风和高尿酸血症的治疗。临床数据表明，部分患者服用该药后容易引发别嘌呤醇过敏综合征(AHS)等一系列毒性反应。非布索坦(febuxostat)最早公开于WO9209279A1中，为新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂。美国食品药品监督管理局(FDA)和欧洲药品监督管理局(EMA)均批准非布索坦用于治疗痛风及高尿酸血症。与别嘌呤醇相比非布索坦具有更好的疗效和更小的毒副作用。新型非嘌呤类XO抑制剂非布索坦的上市在很大程度上弥补了别嘌呤醇临床上的缺陷，但随着痛风及高尿酸血症的发病率逐年升高，仍需要Me-too或Me-better的后续药物来缓解市场对降尿酸药物的需求。目前，非布索坦类似物的研究主要集中于用其他五元杂环替换非布索坦的噻唑环，所用的五元杂环包括吡唑、噻吩、硒唑、噁唑、异噁唑、咪唑、三氮唑等。然而，采用六员杂环替换非布索坦噻唑环的例子却很少。

黄嘌呤氧化酶(XO)不仅是治疗痛风及高尿酸血症的重要靶标，还与许多疾病有紧密的联系。因此检测体内生物样品中XO水平对于某些疾病的早期诊断具有重要意义。

3-氰基/氨甲酰基-6-取代苯基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酸类化合物是一类结构新颖的小分子化合物，其合成和应用研究较少见。3- 氰基/氨甲酰基-6-取代苯基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酸类化合物作为XO抑制剂及XO荧光探针的研究目前尚未见报道。

发明内容

本发明的目的在于设计、合成具有良好XO抑制活性和XO荧光检测功能的3-氰基/氨甲酰基-6-取代苯基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-类化合物；所制备的化合物在体外表现出良好的黄嘌呤氧化酶抑制作用，可用于高尿酸血症和痛风的治疗和体外生物样品中XO含量的检测。

本发明的目标物的结构通式如下：

其中：R为直链或支链的C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₀烯烷基、C₃-C₁₀炔烷基、C₄-C₇环烷基烷基、C₇-C₁₀芳基烷基；X为氢、卤素、氰基或硝基；Y为氰基或胺甲酰基。