[发明专利]一种艾瑞昔布中间体及艾瑞昔布的制备方法

说明书

本发明公开了一种艾瑞昔布中间体及艾瑞昔布的制备方法，其包括：在有机碱存在下、在有机溶剂中使对甲基苯乙酸与α,α‑二溴代‑4‑甲磺酰基苯乙酮反应，即可生成艾瑞昔布中间体；其中原料的添加方式为：先将有机碱、有机溶剂和对甲基苯乙酸混合，得混合液，然后将α,α‑二溴代‑4‑甲磺酰基苯乙酮分批次加入或滴加到混合液中，且有机碱相对于α,α‑二溴代‑4‑甲磺酰基苯乙酮投料量是过量的；以及通过上述制备的艾瑞昔布中间体与正丙胺反应后，在酸性介质作用下，制成艾瑞昔布；本发明的制备方法能够在较温和的条件下实现高选择性，得到较理想的产物收率，且操作简单，利于工业化生产。

技术领域

本发明属于合成领域，具体涉及一种艾瑞昔布中间体及艾瑞昔布的制备方法。

背景技术

艾瑞昔布(英文名称：Imrecoxib)是一种非甾体消炎镇痛药(NSAIDs)，其可用于缓解骨关节炎的疼痛症状，艾瑞昔布结构式如下所示：

对于艾瑞昔布，现有技术中公开了较多的制备方法，目前常用的方法为以4-甲磺酰基苯乙酮为原料先溴代生成一溴代苯乙酮，再与对甲基苯磺酸在碱性介质作用下生成二氢呋喃酮化合物，然后与正丙胺和正丙胺盐反应生成吡咯烷酮而得到艾瑞昔布，此方法虽然实现了较少的步骤制备艾瑞昔布，但是仍然存在收率不理想、操作复杂等问题；例如中国发明专利CN102206178B，其中公开了一种制备艾瑞昔布的方法；具体包括：1)以甲磺酰苯乙酮为原料，经溴代制得α-溴代甲磺酰苯乙酮；2)在碱性介质作用下，前述制备的化合物与对甲苯乙酸缩合成环得到二氢呋喃酮；3)二氢呋喃酮与正丙胺和正丙胺盐反应生成吡咯烷酮从而制得艾瑞昔布，路线如下所示：

此专利虽然实现了较少的步骤制备艾瑞昔布，但是其第一步、第三步收率并不高，尤其是第一步反应，由于甲磺酰苯乙酮价格十分昂贵，甚至高达几十万元一吨，因此，其较低的收率给生产规模的扩大造成了极大阻碍；

同时对于第二步反应，其实施例中提供了两种方法：

第一种，在同一反应液中分两次添加碱性物质且控制反应温度不一样，实现的收率为11％-53％，但是根据其实施例，其实际也为先生成中间体，然后另外加碱得到式b所示结构的产物，此过程中工艺操作复杂，需要多次调整反应条件，增加了操作难度；

第二种，分两步进行，第一步先制备中间体a，第二步再在碱的作用下生成如下式b所示的化合物，虽然其中存在第二步在特定的条件下实现了较高收率，但是原料DBU价格昂贵，不利于扩大生产，而且此实施方式同样存在操作复杂，需要多次调控反应条件，增加了工艺控制难度；

因此，基于上述存在的问题，本领域的技术人员亟待寻求一种能够降低操作难度且实现较理想收率的制备方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种改进的制备艾瑞昔布中间体的制备方法，其能够得到较为理想的产物收率，且操作简单，适于大规模生产。

本发明同时还提供了一种艾瑞昔布的制备方法。

为解决以上技术问题，本发明采取的一种技术方案如下：

一种式Ⅰ所示的艾瑞昔布中间体的制备方法，所述制备方法包括：在有机碱存在下、在有机溶剂中使对甲基苯乙酸与式Ⅱ所示的α,α-二溴代-4-甲磺酰基苯乙酮反应，生成式Ⅰ所示的艾瑞昔布中间体；

制备方法中原料的添加方式为：先将所述有机碱、所述有机溶剂和所述对甲基苯乙酸混合，得混合液，然后将所述式Ⅱ所示的α,α-二溴代-4-甲磺酰基苯乙酮分批次加入或滴加到所述混合液中；其中，所述有机碱相对于所述式Ⅱ所示的α,α-二溴代-4-甲磺酰基苯乙酮的投料量是过量的。