[发明专利]人源化IL-6和IL-6受体

权利要求书

1.一种制备基因修饰的小鼠的方法，其特征在于所述方法包括在内源性小鼠IL-6基因座用编码人源IL-6的人源基因取代编码IL-6的小鼠基因，其中所述编码人源IL-6的人源基因受内源性小鼠IL-6基因座的内源性小鼠调控元件的调控，其中所述编码人源IL-6的人源基因包括人源IL-6基因的外显子1中的ATG启动密码子到外显子5。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述小鼠表达小鼠IL-6Rα。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述小鼠表达人源化IL-6Rα。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述小鼠不具有选自以下组的特征之一：浆细胞增生、肾小球硬化症、肾小球肾炎、肾衰竭、高丙种球蛋白血症、脾巨核细胞升高、骨髓巨核细胞升高、脾肿大、淋巴结肿大、致密异常性浆细胞以及这些特征的组合。

5.根据权利要求3所述的方法，其中所述人源化的IL-6Rα包含人源IL-6Rα胞外域。

6.根据权利要求5所述的方法，其中所述人源化的IL-6Rα包含小鼠IL-6Rα跨膜域和小鼠IL-6Rα胞质域。

7.一种制备基因修饰的小鼠的方法，其特征在于，所述方法包括修饰所述小鼠的基因组使内源性小鼠IL-6Rα基因人源化，其中所述人源化包含在内源性小鼠IL-6Rα基因座用人源IL-6Rα胞外域编码序列取代小鼠IL-6Rα胞外域编码序列。

8.根据权利要求7所述的方法，其中用编码人源IL-6Rα胞外域的人源IL-6Rα序列的连续基因组片段取代包含小鼠外显子1到8的连续小鼠序列。

9.根据权利要求8所述的方法，其中所述内源性小鼠IL-6Rα基因人源化产生的IL-6Rα基因编码人源化的IL-6Rα蛋白，所述人源化的IL-6Rα蛋白包含人源IL-6Rα胞外域，小鼠IL-6Rα跨膜域和小鼠IL-6Rα胞质域。

10.根据权利要求7所述的方法，进一步包含IL-6基因的人源化。

11.根据权利要求10所述的方法，其中所述IL-6基因的人源化由在内源性小鼠IL-6基因座用人源IL-6基因取代小鼠IL-6基因而形成。

12.根据权利要求10所述的方法，其中所述人源化的IL-6基因受内源性小鼠IL-6调控元件的调控。

13.一种制备基因修饰的小鼠的方法，其特征在于所述方法包括：

通过用人源IL-6Rα胞外域编码序列取代小鼠IL-6Rα胞外域编码序列修饰所述小鼠的基因组以形成人源化的IL-6Rα基因，其中所述人源化的IL-6Rα基因包含小鼠IL-6Rα跨膜域编码序列和小鼠IL-6Rα胞质域编码序列；和

修饰所述小鼠基因组使其进一步包含编码人源IL-6的基因，其中所述编码人源IL-6的基因受内源性小鼠IL-6调控元件的调控。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述小鼠无法表达完整的小鼠IL-6Rα，且无法表达小鼠IL-6。

15.基因修饰的小鼠在制备动物模型中的用途，其中所述动物模型可以用于判断一种物质是否诱导了由IL-6介导的急性时相反应，其中所述基因修饰的小鼠在内源性小鼠IL-6Rα基因座包含人源化的IL-6Rα基因，并且所述人源化的IL-6Rα基因受内源性小鼠IL-6Rα调控序列的控制，其中所述小鼠进一步在内源性小鼠IL-6基因座包含人源化的IL-6基因，并且所述人源化的IL-6基因受内源性小鼠IL-6R调控序列的控制。