[发明专利]一种阿折地平杂质及其制备方法在审
| 申请号： | 201810621053.3 | 申请日： | 2018-06-15 |
| 公开（公告）号： | CN108707106A | 公开（公告）日： | 2018-10-26 |
| 发明（设计）人： | 滕大为;李延顺;曹国锐 | 申请（专利权）人： | 青岛科技大学 |
| 主分类号： | C07D211/90 | 分类号： | C07D211/90 |
| 代理公司： | 北京金硕果知识产权代理事务所(普通合伙) 11259 | 代理人： | 李丹凤 |
| 地址： | 266042 山*** | 国省代码： | 山东;37 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 阿折地平 制备 原料药 关键中间体 定向合成 氨解 有机铝试剂 杂质对照品 反应条件 积极意义 目标产物 有机铵盐 杂质制备 收率 缩合 脒盐 | ||
1.一种阿折地平杂质，其特征在于，所述阿折地平杂质具有式(Ⅰ)所示结构：
2.一种如权利要求1所述的阿折地平杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(2.1)将化合物1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基脒基乙酸酯的乙酸盐(SMB)溶于水中，搅拌下加入无机碱水溶液中和，调节pH值至碱性，以甲苯萃取水相，得到1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基脒基乙酸酯，干燥甲苯相；
(2.2)干燥后的甲苯相中加入氨解试剂无机铵盐，然后滴加有机铝试剂的甲苯溶液，反应得到化合物丙二酰脒盐；
(2.3)在碱性环境下，丙二酰脒盐和2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯(SMA)发生Hantzsch缩合反应，得到如权利要求1所述的式(Ⅰ)所示结构的阿折地平氨解杂质。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2.1)的无机碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾；pH范围为9～14。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2.1)中采用干燥剂干燥甲苯相，干燥剂选自无水硫酸镁、无水氯化钙或分子筛一种或几种。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2.2)的反应条件为40～60℃下反应16～24h。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2.2)中所采用的无机铵盐选自为氯化铵、乙酸铵、甲酸铵或硫酸氢铵；1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基脒基乙酸酯的乙酸盐(SMB)与无机铵盐的摩尔比为1:2～4。
7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所选用的有机铝试剂为三甲基铝甲苯溶液或三乙基铝甲苯溶液；1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基脒基乙酸酯的乙酸盐(SMB)与有机铝试剂的摩尔比为1:2～4。
8.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2.3)的反应条件为在45～65℃下反应7～10小时。
9.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2.3)中丙二酰脒盐和2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯(SMA)在低级醇溶剂中进行的反应，所述低级醇选自甲醇、乙醇或异丙醇。
10.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2.3)中碱性环境中含有甲醇钠或乙醇钠。
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