[发明专利]CDK6小分子抑制剂在降低肝癌细胞对抗肿瘤药或放疗的耐受性中的应用

说明书

本发明涉及CDK6小分子抑制剂在降低肝癌细胞对抗肿瘤药或放疗的耐受性中的应用，属于医药领域。现有技术肝癌特别是晚期肝癌对抗肿瘤药耐受性高，基于此，本发明公开CDK6小分子抑制剂在降低肝癌细胞对抗肿瘤药或放疗的耐受性中的应用。本发明证实了肝癌细胞对于抗肿瘤药物的耐受性与CDK6的表达呈现正相关性，使用CDK6小分子抑制剂可以显著降低肝癌细胞的CDK6表达水平，其适用于处于不同发展期的肝癌细胞和不同类型的肝癌细胞。更进一步的，其可以与常用抗肿瘤药组成组合物用于肝癌的治疗中，极大地提高了药物的治疗效果和患者的生存率。

技术领域

本发明涉及一种药物的医药用途，具体涉及CDK6小分子抑制剂在降低肝癌细胞对抗肿瘤药或放疗的耐受性中的应用，属于医药领域。

背景技术

原发性肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是恶性程度极高、预后极差的恶性肿瘤。目前肝癌在国内肿瘤发病率排名第三，肝癌防控形势十分严峻。肝癌在诊断、治疗的预后等各方面的进展十分有限，其主要原因是对这些肿瘤发生发展的确切分子机制所知有限，难以设计针对性的方案。

肝癌临床疗效不佳，常表现出肝癌细胞的多药耐药性。近10年多仅有两种获FDA批准治疗晚期肝癌的疗法，即为索拉菲尼和regorafenib药物。这两种均为多激酶抑制剂，主要是抑制肿瘤发生发展中VEGFR 1-3、KIT、RET、PDGFR及FGFR等多种重要激酶的活性，但这些药物对于晚期肝癌的改善并不十分明显，缓解率不超过11％。另外，肝癌常常对标准化疗和放疗方案均不敏感。多柔比星常规用作为晚期HCC单一治疗药物，表现出无效的应答率，约15-20％。肝癌对一般化疗药物如5FU或顺铂的应答率表现更低。肝癌复发或转移在患者中相当普遍。

肝癌耐药或复发的重要因素之一是其肿瘤干细胞的存在。肿瘤干细胞不断增殖分化，成为肿瘤细胞疯狂生长的源泉；同时，肿瘤干细胞具有干细胞的转移性，使肿瘤在机体内蔓延；还有，并具有对化疗药物及靶向药物治疗均不敏感性，易逃避凋亡而生存着。另外，近年来，人们的研究热点慢慢从肝癌细胞转移到肝癌干细胞，但已取的研究成果仍远远不够用来解释肝癌干细胞的生活特性，对肝癌干细胞的认识仍然不足。大部分研究主要针对特定信号通路在肝癌干细胞的耐药性、增殖性、侵袭性和转移性能力的作用。在过去十年的研究，影响肝癌的耐药性的细胞信号通路有STAT3(Signal transducer and activator oftranscription 3)信号通路、NOTCH信号通路、Hedgehog信号通路、TGF-β信号通路(Transforming growth factor-beta)等，这些信号通路与肝癌细胞的自我更新，分化和存活有着密切关系。从而，阻断肝癌细胞的多药耐药性，寻找出逆转肝癌细胞化疗耐药性的对策，将有助于为肝癌靶向治疗药物研发提供思路和解决方法。

CDK6是细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin-dependent kinases)家族成员之一。CDK家族和cyclin调控细胞周期中关键蛋白的磷酸化，从而调控细胞周期进程。CDK6基因位于人类7号染色体长臂21区(7q21)，长度约200kb，约为40kD蛋白质，与Cyclin D结合形成复合物，在细胞周期蛋白依赖性激酶活化激酶(CAK)的协同作用下，使其下游的Rb磷酸化，从而解除对核转录调节因子E2F-1的抑制效应，启动DNA复制，促进细胞增殖。因此，CDK6参与调控细胞周期的Rb通路，在G1期向S期转换过程中起着关键作用。另外，临床研究发现肿瘤组织中CDK6、E2F-1表达均呈现异常，均与肿瘤的发生发展有相关性。目前已发现，多种肿瘤存在CDK6基因扩增、过表达或细胞周期抑制因子缺乏、突变导致的CDK6活性增强。研究显示CDK6在胃癌、肝癌、前列腺癌中均过表达，证实了CDK6与肿瘤的发生密切相关，有望作为肿瘤治疗的靶点之一。CDK4/6抑制剂(PD0332991)能抑制人胰腺内分泌肿瘤细胞QGP1移植小鼠的肿瘤生长，提示其具有抗肿瘤效果。shRNA敲低CDK6可显著抑制肿瘤细胞增殖或存活，提高恶性胶质瘤细胞系U251对药物替莫唑胺的敏感性，促进肿瘤细胞凋亡。

发明内容