[发明专利]SNX10在制备作为预防和/或治疗心血管疾病的药物靶点中的应用

说明书

本发明属于医药技术领域，涉及SNX10在制备作为预防和/或治疗心血管疾病的药物靶点中的应用。本发明经研究发现，SNX10缺失通过抑制CD36的内化，能减少细胞对胆固醇的摄取并促进脂质氧化磷酸化分解，进而抵抗AS的进程，实验证实SNX10高表达于人的AS斑块中；实验显示SNX10敲除小鼠AS斑块形成减少，表明SNX10参与了AS的发展，且其的缺失具有保护作用；SNX10缺失通过抑制CD36介导的胆固醇吸收，从而减少巨噬细胞源性泡沫细胞的产生，进而延缓AS的进展；SNX10可作为预防和/或治疗心血管疾病的靶点，进一步用作筛选抑制SNX10的表达的药物以用于预防和/或治疗心血管疾病。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及SNX10在制备作为预防和/或治疗心血管疾病的药物靶点中的应用。

背景技术

现有技术公开了动脉粥样硬化(AS)是一种慢性进行性疾病，其特征是大动脉内皮有大量脂质和胶原纤维沉积。AS的初期病变表现为内皮层积聚富含胆固醇的巨噬细胞，称为“泡沫细胞”。研究显示，在人类AS进程中，由于血流动力学的差异，AS的早期病变-脂质条纹最早见于主动脉，随后见于冠状动脉和最后会累积至脑动脉。通常，脂肪条纹病变不具临床意义，其特点是病变部位含有丰富的坏死碎片和平滑肌细胞(SMC)，是AS进一步发展的前兆。脂质条纹进一步发展为纤维性病变，这种病变通常具有由SMC和包裹富含脂质的“坏死核心”的细胞外基质组成的“纤维帽”。随着腔壁表面的溃疡和小血管的出血，斑块发生钙化，其性质可能变得越来越复杂。晚期病变时，随着斑块的不断长大，甚至大到可以阻断血流。但AS最危险的临床并发症与血栓或血块引起的血管急性闭塞有关，这种阻塞可引起心肌梗塞或中风。而通常情况下，血管内血栓的形成与斑块的破裂及侵蚀相关。

临床数据表明大部分治疗AS的药物仅能将心血管疾病风险降低9-30％。最近在降脂治疗方面的进展是成功研发了低密度脂蛋白(LDL)受体降解酶的抑制剂；该种抑制剂可阻断低密度脂蛋白受体的破坏，并将患者的LDL水平降低的更为明显；还有研究显示，遗传性的LDL水平终生降低，可使冠状动脉危险降低95％。基于“治疗动脉而不是治疗危险因素”的新疗法将病症不突出的颈动脉狭窄患者的心血管疾病患病危险降低了80％以上。大多数无症状颈动脉狭窄患者(约90％)通过强化药物治疗比CEA或CAS等手术治疗更为有效，但这些治疗方法仍存在很大缺陷：药物治疗起效时间较长；动脉介入治疗能快速减轻症状，但其并不是针对疾病病因的治疗，且术后可能会导致血栓形成及再狭窄。基于上述现实，需要从更多的角度寻找新的治疗方法，以期从根本上控制AS斑块的产生与发展。

业内针对AS的发病机制提出了很多理论学说，如“脂质学说”、“内皮损伤学说”、“炎症学说”等，总的来说，AS的发生经历以下过程：血管内皮蛋白聚糖中LDL颗粒的积聚被认为是AS发展的起始事件；被捕获的脂蛋白由蛋白酶和脂肪酶进行生物化学修饰，导致其聚集并促进蛋白多糖结合；过氧化物酶、脂氧合酶和活性氧的氧化修饰导致氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)的形成，从而引发炎症反应；ox-LDL的存在刺激血管活化，导致促炎基因的表达(例如粘附分子)和募集单核细胞到内膜中；浸润的单核前体细胞响应于由内皮细胞或其它细胞分泌的巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)而分化为巨噬细胞大量持续吞噬脂蛋白并储存于胞浆内形成泡沫细胞；泡沫细胞在由死细胞、胆固醇晶体和其他细胞外物质组成的斑块中形成核心坏死区域；响应于细胞因子和生长因子，VSMC从介质层迁移至斑块，增殖并合成细胞外基质蛋白如胶原蛋白和弹性蛋白，VSMC迁移和增殖可能导致腔内变窄，但也有助于形成纤维帽，由此促进斑块的生长和稳定。AS病变持续的炎症和血液动力学攻击可能最终导致局部功能障碍或内皮损伤。这种功能障碍反过来可能引发血栓形成并引起心肌梗塞和缺血性中风。虽然关于AS的病变过程已经研究的较为透彻，但影响这些过程的关键分子、细胞或信号通路仍有待深入研究。