[发明专利]包载双硫仑的具有pH响应性聚乳酸微球的合成制备及其应用

权利要求书

1.包载双硫仑的具有pH响应性聚乳酸微球的合成制备，其特征在于，包括以下步骤：

步骤一：丙交酯的制备

以乳酸为原料，加入辛酸亚锡为催化剂，乳酸与辛酸亚锡的体积比为25：1，在低于l60℃、40kPa减压条件下乳酸脱水先形成PLA低聚物，缩聚生成的水在减压下除去，以打破平衡，使反应有利于缩聚；然后在200℃～285℃、95kPa以上使PLA低聚物解聚成环，生成丙交酯粗品；最后经过5次重结晶，提纯粗品得丙交酯成品；

步骤二：制备具有pH敏感的含有缩醛键的聚乳酸材料

首先制备聚乳酸；

取适量的步骤一中得到的丙交酯成品、已得的异辛酸亚锡、引发剂乙二醇混合均匀，丙交酯，引发剂，异辛酸亚锡摩尔比为1：35：4000，加入到250mL圆底烧瓶中形成反应物；

在常压下将配合好的混合物熔融，然后将圆底烧瓶与直形冷凝管、真空泵连接，迅速加入反应物质量1％的辛酸亚锡甲苯溶液，30min后除去甲苯，接口处用真空封脂密封，恢复室温后，减压升温至175℃，在真空条件下反应7h；将此反应所得产物趁热倒入聚四氟乙烯坩埚中，用大量乙醚沉淀，抽滤后得到无色透明块状固体，即为聚乳酸高分子；

将聚乳酸高分子与二乙二醇二乙烯基醚按质量比1：1进行加成反应，以DMF为溶剂，在惰性气体N₂保护下称取1mmol PGA和p-TSA溶解，保持搅拌并加入1mmol DEGDVE,在40℃油浴锅中反应4h，滴加0.5ml三乙胺中和，浓缩，抽滤并真空干燥得含缩醛键的聚乳酸高分子；

步骤三：以双硫仑为模型药物，含缩醛键的聚乳酸高分子为载体材料，通过W1/O/W2的双乳化溶剂挥发法聚乳酸载药微球的制备：

将双硫仑1mg溶于0.4ml的去离子水中作W1，步骤二所得含缩醛键的聚乳酸高分子5mg溶于可挥发并在水中可适当溶解的有机溶剂二氯甲烷作油相O，冰浴，把W1滴入O中并用细胞粉碎仪乳化60s形成初乳W1/O，再将初乳缓慢滴加在转速为2000rpm的10ml质量浓度1％的PVA和0.5％的NaCl的水溶液W2中，30min后形成W1/O/W2双乳化溶液；

将W1/O/W2双乳化溶液转移至70ml的二次去离子水中室温搅拌过夜使有机溶剂挥发，固化微球，将形成的微球悬浮液通过去离子水洗、3000rpm离心后收集，即可得到pH响应性聚乳酸微球。

2.根据权利要求1所述的包载双硫仑的具有pH响应性聚乳酸微球的合成制备，其特征在于，所述的PLA低聚物分子量小于2000。

3.根据权利要求1所述的包载双硫仑的具有pH响应性聚乳酸微球的合成制备，其特征在于，所述的步骤一中提纯粗品收率为50％。

4.权利要求1制备所得包载双硫仑的具有pH响应性聚乳酸微球在肿瘤活性抑制药物中的应用。