[发明专利]一种用作caspase-3激活剂的香豆素类衍生物及其应用有效

专利信息
申请号: 201810631499.4 申请日: 2018-06-19
公开(公告)号: CN108715589B 公开(公告)日: 2021-04-20
发明(设计)人: 马俊杰;倪欣;黄坤;王翠芳 申请(专利权)人: 华侨大学;泉州师范学院
主分类号: C07D417/12 分类号: C07D417/12;C07D417/14;C07D405/12;A61P35/00
代理公司: 泉州市文华专利代理有限公司 35205 代理人: 张浠娟
地址: 362000 福*** 国省代码: 福建;35
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摘要:
搜索关键词: 一种 用作 caspase 激活剂 香豆素类 衍生物 及其 应用
【说明书】:

发明公开一种用作caspase‑3激活剂的香豆素类衍生物,在同类产品中并未见到类似的结构设计和使用,该类化合物具有显著的caspase‑3激活作用,可用于治疗caspase有关疾病。本发明的目的还在于提供了上述香豆素类衍生物在制备治疗和/或预防癌症和其它增生性疾病的药物中的应用。

技术领域

本发明涉及医药制备技术领域,具体涉及的是一种用作caspase-3激活剂的香豆素类衍生物,以及它在制备治疗和/或预防癌症和其它增生性疾病的药物中的应用。

背景技术

肿瘤是一种严重威胁人类生命健康的疾病,近年来,肿瘤的发生率和死亡率呈逐年上升的趋势。细胞毒性药物能够杀死肿瘤细胞,但对癌细胞和正常细胞缺乏选择性,因此具有较强的毒副作用,寻找能够选择性地杀死癌细胞且对正常增殖细胞无影响的靶向性抗肿瘤药物已成为新型抗肿瘤药物研发的重要方向。

细胞凋亡是指一种由基因所调控的细胞内自主性、有序的死亡过程,一般认为,恶性转化的肿瘤细胞是因为失控生长、过度增殖引起的,从细胞凋亡的角度看则认为是肿瘤的凋亡机制受到抑制而不能正常进行细胞死亡清除的结果。肿瘤细胞中有一系列的癌基因和原癌基因被激活,并呈现过表达状态。这些基因的激活和肿瘤的发生发展之间有着极为密切的关系。许多种类的癌基因表达以后,阻断了肿瘤细胞的凋亡过程,使肿瘤细胞数目增加。因此,通过细胞凋亡角度和机制来设计对肿瘤的治疗方法就是重建肿瘤细胞的凋亡信号转递系统,即抑制肿瘤细胞生存基因的表达,激活死亡基因的表达。

Caspase家族属于天冬氨酸特异的半胱氨酸蛋白酶,对于在多细胞生物体内的细胞凋亡过程起着关键作用。在人体内已经发现存在有14种caspase,只有一部分参与细胞的凋亡过程,其中Caspase-3作为caspase家族中最重要的一员,处于细胞凋亡的共同路径上,是细胞凋亡的关键执行者之一。正常情况下caspase-3在胞质中以无活性的酶原形式(procaspase-3)存在,只有当外界凋亡信号使之激活为有活性的caspase-3时,才会引起细胞质、细胞核及细胞构架的关键蛋白酶失活,导致细胞凋亡。在肿瘤细胞中,caspase-3是受到抑制的,如果能够重新激活caspase-3,那么将会重启细胞凋亡,从而抑制肿瘤细胞增殖。

目前,研究已证实由于caspase-3受到抑制,导致procaspase-3在很多肿瘤细胞中呈现高度表达的状态,如:淋巴瘤;白血病;黑色素瘤;神经母细胞瘤;肝癌;肺癌;乳腺癌和结肠癌。更值得一提的是,procaspase-3属于细胞凋亡信号通路中的下游蛋白,如果癌症的发生是由于下游蛋白突变引发的,那么上游的凋亡信号将不能正确传送给下游蛋白,从而导致作用于中/上游凋亡信号的抗肿瘤药物将不能发挥抑制肿瘤细胞增长的作用。因此,设计合成直接激活caspase-3的小分子化合物,继而催化水解多种蛋白底物诱导肿瘤细胞凋亡将会是一条安全有效的寻找抗肿瘤药物的新方法。

PAC-1是报道的第一个能直接作用于半胱天冬蛋白酶-3-酶原procaspase-3,活化其成为活性的caspase-3的小分子化合物。实验表明,PAC-1通过直接活化procaspase-3成为caspase-3,进而诱导肿瘤细胞凋亡,继而催化水解多种蛋白底物,最终发挥抑制肿瘤细胞增殖的作用;目前PAC-1处于临床一期研究阶段,2016年被授予孤儿药。

1541系列通过对6200个化合物进行高通量筛选,得到了一系列结构新颖的香豆素衍生物,其中化合物1541,1541B,1541C和1541D对procaspase-3表现出突出的激活活性,化合物1541B活性最强,其EC50为1.3μM。研究表明,1541B通过自组装形成纤维分子进而激活procaspase-3成为caspase-3,进而诱导肿瘤细胞凋亡。

本发明人对香豆素类化合物进行了广泛研究,通过对多个结构位点进行修饰和改造,合成了一系列结构新颖的含芳基的香豆素类衍生物。通过测试其caspase-3激活活力,发现该类化合物具有显著的caspase-3激活作用。

发明内容

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