[发明专利]大环内酯类化合物、其合成方法、药物组合物与应用

说明书

本发明公开了一种大环内酯类化合物、其合成方法、药物组合物与应用。本发明所述的大环内酯类化合物或其药学上可接受的盐的表现出了一定的单独抗MRSA活性，且进一步地在与β‑内酰胺类抗生素共同使用时能够明显地增加β‑内酰胺类抗生素抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的作用。测试结果显示体外增效作用好，是一类新型的增效剂，能够缓解耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)对苯唑西林的耐药性，是一类具有良好市场开发前景的药物。

技术领域

本发明涉及大环内酯类化合物、合成方法、药物组合物与应用。

背景技术

细菌耐药问题日益严峻，耐药菌的流行越来越广，尤其是金黄色葡萄球菌(MRSA)。MRSA的定义为：对甲氧西林、苯唑西林、头孢拉定耐药或mec基因阳性的金葡菌。1961年首次分离出MRSA以来，其在世界各地的感染率和分离率逐渐上升，Grundmann等认为全球可能多达5300万人携带MRSA。我国是MRSA流行强度较高地区，防治形势十分严峻。上海地区综合性医院MRSA感染现状调查显示，2008年的住院病人MRSA感染率为2.68％，在检出的金葡菌中占81.85％。因此，亟需人们在控制抗生素滥用的同时，研究开发新型抗菌药物，以征服日趋严重的耐药细菌的感染。

MRSA感染的治疗是临床十分棘手的难题之一，关键是其对许多抗生素有多重耐药。MRSA的菌株通过过度产生β内酰胺酶导致PBPs(青霉素结合蛋白)性质的改变，因此MRSA几乎对所有的β-内酰胺类抗生素耐药；且在同时还可能对大环内酯类抗生素、氨基糖苷类抗生素等多种抗菌药物表现出耐药性。针对这种耐药机制的新药开发策略主要有两种：一是通过化学修饰方法寻找降低β内酰胺酶适应性的β-内酰胺抗生素；二是通过不具抗菌活性或低抗菌活性的化合物来恢复这类抗生素对MRSA的活性，这类化合物不直接杀死或抑制细菌，不会对细菌产生直接的选择压力，从而可以减少耐药菌株的持续产生。

目前，尽管临床上应用的糖肽类抗生素万古霉素和替考拉宁、脂肽类抗生素达托霉素、恶唑烷酮类抗生素利奈唑胺，以及四环类抗生素替加环素等对控制MRSA的感染起到了重要的作用，但是，由于这些抗生素缺少结构类别的多样性，致使MRSA对这些常用抗生素的耐药性发展和传播日趋严重。因此，临床急需作用机制不同且活性强的新结构药物，或对β-内酰胺类抗生素增效作用更强的、作用机制新型的抗菌增效剂。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服临床耐甲氧西林金黄色葡萄球菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药性的缺陷，而提供了一种大环内酯类化合物、合成方法、药物组合物与其应用。本发明所述的大环内酯类化合物或其药学上可接受的盐表现出了一定的单独抗MRSA活性，且进一步地在与β-内酰胺类抗生素共同使用时能够明显地增加β-内酰胺类抗生素抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的作用。测试结果显示体外增效作用好，是一类新型的增效剂，能够缓解耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)对苯唑西林的耐药性，是一类具有良好市场开发前景的药物。

本发明提供了一种如式I或式II所示的大环内酯类化合物或其药学上可接受的盐，

其中，R为A为氢、苯基或C_1-4烷基；

B为取代或未取代的C_6-14芳基、或5-14元杂芳基；所述的取代基为C_1-4烷基、卤素、苯基、羟基、羟基取代的C_6-14芳基或卤素取代的C_6-14芳基中的一个或多个；当所述的取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；所述的5-14元杂芳基中的杂原子为N、O和S中的一种或多种；所述的5-14元杂芳基中的杂原子个数为1-4；

当A为甲基时，B不为4-联苯基；

或者A、B与其相连的碳一起形成9-20元稠合环状结构；

A和B中芳香环的数目为2。