[发明专利]一种微管蛋白抑制剂及其在抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明公开了一种化合物，其结构式为其中，R₁、R₂、R₃、R₄各自独立的选自H或OCH₃。经过微管蛋白聚合分析试剂盒测试发现具有很好的微管蛋白抑制活性，经过Bel‑7402肝癌移植瘤小鼠模型实验可以得出，本发明化合物具有抗肿瘤的药物活性，可以用于抗肿瘤药物进行更加深入的研发。

技术领域

本发明属于药物设计及合成领域，涉及一种新型微管蛋白抑制剂及其在抗肿瘤药物中的应用。

技术背景

癌细胞与正常细胞最大的区别在于癌细胞的有丝分裂异常频繁而且不受控制。癌细胞异常活跃的分裂繁殖过程与细胞周期中微管蛋白/微管之间的动态循环(聚合和解聚)有着密切的联系。因此，通过抑制肿瘤细胞分裂过程中微管蛋白聚合成微管，或者抑制微管解聚为微管蛋白，必将造成有丝分裂无法进行或停滞，细胞有丝分裂过程的中断必将对肿瘤细胞产生更大的影响，使其生长受到抑制及诱导肿瘤细胞的凋亡，最终诱导细胞调亡的发生，从而达到抑制肿瘤细胞增值生长的目的。

目前已发现大量天然的、合成及半合成的化合物具有影响微管系统，干扰其正常功能的作用，因其大多数能与微管蛋白结合，故统称为微管蛋白抑制剂。这些微管蛋白抑制剂在医药方面已有着广泛的应用，如抗肿瘤、抗真菌、驱虫等，微管蛋白已经成为研究与开发新型抗肿瘤药物的重要靶点，微管蛋白抑制剂也已成为临床上使用有效的重要抗肿瘤药物。该类抑制剂的作用机制是在快速分裂的肿瘤细胞中，通过与微管作用，抑制微管蛋白聚合使纺锤体不能形成，或者促进微管蛋白聚合，使纺锤体不能重新恢复为微管网而干扰细胞的正常有丝分裂过程，使细胞有丝分裂过程中断，而停滞于期，从而导致肿瘤细胞发生调亡，发挥抗肿瘤作用。

秋水仙碱是从百合科植物秋水仙的种子和其鳞茎中提取出的一种卓酚酮类生物碱。秋水仙碱能够结合于微管蛋白上的秋水仙碱位点，使α微管蛋白与β微管蛋白发生变形，使微管蛋白组装成微管这一过程被阻断，从而使纺锤体的形成受阻，使细胞有丝分裂停滞而导致细胞产生调亡。秋水仙碱还可干扰肿瘤细胞的蛋白质代谢过程，抑制RNA多聚酶的活力，并阻断细胞膜类脂质的合成及氨基酸在细胞膜上的转运过程，从而诱导多种实体肿瘤细胞调亡。实验发现秋水仙碱对乳腺癌、白血病、皮肤癌疗效显著，对子宫颈癌、食管癌、肺癌也有一定疗效。最近研究发现秋水仙碱在体外对胶质瘤细胞生长有明显的抑制和诱导调亡作用。临床上秋水仙碱常用于治疗急性痛风、关节疼痛、家族性地中海热、肝硬化等，但因毒性太大而较少用于治疗肿瘤。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种化合物，其结构式Ⅰ如下：

其中，R₁、R₂、R₃、R₄各自独立的选自H或OCH₃。

进一步地，化合物式Ⅰ选自

进一步地，上述化合物或其药学上可接受的盐作为微管蛋白抑制剂在药物中的应用。

进一步地，上述的化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。

本发明的另一目的在于提供一种所述化合物的合成路线为：

进一步的，其具体合成步骤为：

1)6-(1H-吡唑-1-基)烟酸(化合物1)与环丙基甲基溴发生偶联反应生成6-(1H-吡唑 -1-基)烟酸(环丙基甲基)酯(化合物2)；

2)化合物2与硝化试剂发生硝化反应，生成2-硝基-6-(1H-吡唑-1-基)烟酸(环丙基甲基)酯(化合物3)；