[发明专利]一种芳基取代噻吩并嘧啶类化合物的制备方法

说明书

一种芳基取代噻吩并嘧啶类化合物的制备方法，涉及制药领域，其采用直接购买或一步衍生可得的化合物I作为原料，与芳基硼酸或芳基硼酸酯通过偶联反应完成芳基的引入，再完成后续的关环、取代反应。与现有技术先关环、取代，再引入芳基的合成策略相比，本申请的制备方法避免对噻吩环进行碘化的步骤，一方面解决了碘化反应产率低、纯化难的问题，另一方面，又避免了碘化反应中对于丁基锂等易燃试剂的使用，使反应条件更加温和。同时，先引入的芳基可以通过共轭效应对后续关环、取代反应中形成的中间体进行稳定，降低反应活化能，进一步增加关环、取代反应的效率。

技术领域

本发明涉及制药领域，具体而言，涉及一种芳基取代噻吩并嘧啶类化合物的制备方法。

背景技术

癌症严重威胁着人类的健康，其死亡率仅次于心血管疾病而位居第二。而在中国，癌症已经成为最主要的死亡原因之一。癌症已经成为一个重要的公共卫生问题，其治疗措施一直是科学家致力研究的重点，随着世界各国政府和制药公司的巨大投入，抗肿瘤药物的研发已取得了重要进展。而肿瘤患者在用药过程中产生的耐药问题是肿瘤疾病难以治愈的重要原因之一。近年来，随着分子生物学的发展，肿瘤的分子靶向治疗取得了重要进展。研究发现，PI3K/AKT/mTOR信号通路的异常活跃与多种肿瘤的发生发展密切相关，使得其成为一个非常有前景的治疗靶标。本研究的目的是开发新颖的具有抗癌活性PI3K小分子抑制剂。通过文献调研我们得知，以泛PI3K抑制剂GDC-0941(Pictilisib)为模板的构效关系研究已经有了非常多的报道，然而对于C-2位取代基构效关系的研究始终局限于将吲唑环替换为其他芳香环或芳香杂环，烷基、环烷基或者饱和杂环取代却鲜有报道。在专利CN105820175A中，我们合成了一系列双吗啉取代的噻吩并嘧啶类化合物，包括芳基取代噻吩并嘧啶类化合物，该类化合物与阳性化合物GDC-0941相比，在基本保持了PI3K亚型抑制活性的基础上，对mTOR的抑制活性提高了数倍。然而，在现有技术对于芳基取代噻吩并嘧啶类化合物的合成中，存在着产率低、反应条件苛刻、不适合规模化生产的缺点

发明内容

本发明的目的在于提供一种芳基取代噻吩并嘧啶类化合物的制备方法，其总产率高、反应条件温和、原料来源广泛、适合大规模的工业化生产。

本发明的实施例是这样实现的：

一种芳基取代噻吩并嘧啶类化合物的制备方法，其包括：

将化合物I与芳基硼酸或芳基硼酸酯反应，得到化合物II；

将化合物II脱保护后与尿素反应，得到化合物III；

将化合物III用POCl₃进行取代反应，得到化合物IV；

将化合物IV与吗啉化合物反应，得到芳基取代噻吩并嘧啶类化合物；

其中，化合物I的结构式为化合物II的结构式为化合物III的结构式为化合物IV的结构式为芳基取代噻吩并嘧啶类化合物的结构式为

式中，PG为氨基保护基，PG为Boc、Meoc、Etoc、DMB、PMB、Bn、Cbz中的任一种，Ar为C6～C10芳基或C3～C8杂芳基；R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸彼此独立地为氢或C1～C4烷基。

本发明实施例的有益效果是：