[发明专利]用于肿瘤预防治疗的DNA甲基转移酶抑制剂与cGAMP药物组合物

说明书

本发明提供用于肿瘤预防治疗的DNA甲基转移酶抑制剂与cGAMP药物组合物。本发明公开了DNA甲基转移酶抑制剂与cGAMP联合处理具有激活与调节免疫作用的功能，可显著抑制肿瘤生长，延长肿瘤小鼠的存活期。作用机制研究显示，DNA甲基转移酶抑制剂与cGAMP联合处理可激活STING及其相关通路的作用，诱导干扰素的表达，从而达到抑制肿瘤、延长生命的效果。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及用于肿瘤预防治疗的DNA甲基转移酶抑制剂与cGAMP联合药物组合物。

背景技术

DNA甲基化是表观遗传修饰主要手段之一，是由DNA甲基转移酶(DNAMethytransferase，DNMT)催化进行的，其异常与肿瘤的发生、发展、及肿瘤耐药性和预后效果不理想都有密切关系。目前已开发的有两类DNA甲基转移酶抑制剂（DNMTi），又称为去甲基化药物：包括核苷类和非核苷类DNA甲基转移酶抑制剂。其中5-氮胞苷(阿扎胞苷、5-azacytidine、azacytidine)及其衍生物5-氮-2′-脱氧胞苷(地西他滨、5-aza-2′-deoxycytidine、Decitabine、Dac)已被批准用于治疗骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS）、急性髓系白血病（acute myeloid leukaemia； AML），慢性粒单核细胞白血病（chronic myelomonocytic leukaemia, CMML）。

近来大量的研究报道了DNA甲基转移酶抑制剂对免疫系统的调控作用。DNMTi参与了肿瘤相关抗原表达和抗原呈递机制的调控，并导致T细胞对肿瘤识别能力的增强。DNMTi可以在多种癌细胞中诱导免疫信号及上调一系列参与免疫调控的基因表达，特别是干扰素(Interferon, IFN)及其应答通路基因表达显著增强。干扰素可增强主要组织相容性抗原和肿瘤相关抗原的表达、增强树突状细胞的成熟与抗原呈递、增强自然杀伤细胞的细胞毒作用、增强抗体依赖性细胞的细胞毒作用等，因此，在癌细胞的免疫监管中起着重要的作用。近年来对诱导干扰素信号途径的研究取得了较大的进展，尤其是胞质DNA在该途径中的作用，发现了在胞质DNA诱导干扰素表达中起关键作用的cGAMP （cyclic GMP-AMP）及其合成酶cGAS。cGAS被认为是细胞质中DNA的主要受体，可利用ATP与GTP催化生成cGAMP。cGAMP作为第二信使分子，通过结合干扰素基因刺激蛋白（STING），激活下游的TANK-结合激酶 1（TBK1）而促进干扰素调节因子 3（IRF3）磷酸化和二聚化及激活 IKK（IκB Kinase） 而促进NF-κB（Nuclear Factor κB）磷酸化。磷酸化的IRF3和NF-κB进入细胞核诱导干扰素和细胞因子表达引起DNA介导的免疫应答。

近来的大量数据表明cGAS-STING调控通路与肿瘤免疫治疗有密切关联，是非常有前景的治疗靶标。当缺少STING时，CD8 -T细胞对肿瘤相关抗原的抵抗无法完成预备，且肿瘤生长的更快。STING激活，可以刺激包括树突状细胞等免疫细胞，改变肿瘤微环境并诱导肿瘤特异性T细胞的产生。放射治疗所诱导的干扰素依赖的抗肿瘤效应是STING依赖的，且cGAMP能增强放射治疗的效果，一种在肿瘤及肿瘤干细胞中高表达的自噬抑制蛋白CD47抗体的抗肿瘤作用也是STING依赖的。被辐射及CD47抗体所杀死的肿瘤细胞能被自噬细胞包括树突状细胞所吞噬，肿瘤来源的DNA再经过cGAS-STING通路转移到CD8a+树突状细胞，然后通过I型MHC蛋白呈递给CD8+ T细胞。研究发现cGAMP处理可活化树突状细胞和增强肿瘤相关抗原给CD8 T细胞的呈递，具有抑制肿瘤生长、增强肿瘤小鼠存活的功能。

在以上背景下，我们研发出了用于治疗肿瘤的DNA甲基转移酶抑制剂与cGAMP药物组合物及方法，该治疗手段在临床上的推广应用必将为癌症患者带来福音。

发明内容

本发明提供用于肿瘤预防治疗的DNA甲基转移酶抑制剂与cGAMP联合药物组合物。

该目的通过以下技术方案实现：