[发明专利]一种右氯谷胺的制备方法

说明书

本发明公开了一种右氯谷胺的制备方法，包括：N‑叔丁氧羰基‑D‑谷氨酸‑5‑苄酯与N‑(3‑甲氧基丙基)‑戊胺经混合酸酐法反应酰化后再脱除叔丁氧羰基，得到再与3,4‑二氯苯甲酰氯反应生成最后脱苄基，即得到右氯谷胺。与现有技术相比，本发明的方法操作更简单、收率更高。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种右氯谷胺的制备方法。

背景技术

胆囊收缩素(cholecystokinin,CCK)是广泛存在于胃肠内的重要肽类激素，主要调节胆囊收缩和胰腺酶的分泌。CCK的生物作用由I型胆囊收缩素(cholecystokinin type-1,CCK₁)和II型胆囊收缩素(cholecystokinin type-2,CCK₂)两种受体亚型与靶器官结合而介导。其中CCK₁调节胃肠道功能，CCK₂则主要存在于中枢神经系。右氯谷胺(Dexloxiglumide，分子结构如式1所示)是为一强效及选择性CCK₁受体拮抗剂，主要用于治疗便秘型肠易激综合征，是临床胃肠病学研究最前沿的CCK₁受体拮抗剂。

式1.右氯谷胺的分子结构式

目前，有关右氯谷胺的合成制备方法的文献并不多，主要有专利US5391574和US5602179，以及文献文献《J.Med.Chem.》Vol.35,(1992,28-38)，这三篇文献内容几乎相同(见反应路线1)，均报道了从化合物2开始合成目标产物1及其类似化合物的制备方法。

反应路线1

除此之外，从SciFinder数据库中也有一篇报道右氯谷胺合成的文献(见反应路线2)。该方法以D-谷氨酸为起始原料，经两步反应先合成中间体2，除最后一步合成1的方法与上述3篇文献不同之外，其余均相似。

反应路线2

概况起来，以上方法的主要缺点如下：

1.反应总收率极低，以D-谷氨酸为原料合成右氯谷胺1，总收率约10％左右。

2.在合成1时，由于中间体4有个未保护的羧基，与原料3,4-二氯苯甲酰氯反应生成酯，反应后需要用二环已基胺成盐纯化，然后再酸化成目标产物1，使得这一步后处理不仅繁琐，而且收率仅为63.8％。

发明内容

本发明的目的在于根据上述背景技术的现状，提供了一种操作简单、收率高的右氯谷胺的制备方法。

为了解决上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案：

一种右氯谷胺的制备方法，包括：

(1)N-叔丁氧羰基-D-谷氨酸-5-苄酯与N-(3-甲氧基丙基)-戊胺经混合酸酐法反应得到酰胺化合物：

(2)脱去步骤(1)所述的酰胺化合物的叔丁氧羰基，得到

(3)步骤(2)得到的与3,4-二氯苯甲酰氯反应，得到

(4)脱去步骤(3)所述的苄基，即得到右氯谷胺。

进一步，步骤(1)所述混合酸酐法的过程包括：

在缚酸剂的存在下，N-叔丁氧羰基-D-谷氨酸-5-苄酯与氯甲酸酯反应生成混合酸酐，所得的混合酸酐再与N-(3-甲氧基丙基)-戊胺反应，得到所述的酰胺化合物：上述反应较为剧烈，优选在-5～-20℃下进行。N-叔丁氧羰基-D-谷氨酸-5-苄酯、氯甲酸酯和N-(3-甲氧基丙基)-戊胺的摩尔用量可控制在1:1:1左右。