[发明专利]一种用于治疗肿瘤的选择性PI3K抑制剂

说明书

本发明公开了一种如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化合物，其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆各自独立的选自H或NO₂。通过ADP‑Glo技术进行PI3K激酶活性实验得出本发明化合物为PI3Kα的选择性抑制剂，采用CelltiterGlo assay法进行BT474的体外抑制活性实验得出本发明化合物具有体外抑制活性，说明本发明化合物可以作为癌症治疗药物进行更加深入的研究。

技术领域

本发明涉及一种用于治疗肿瘤的选择性PI3K抑制剂。

背景技术

磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)是细胞内重要的信号传导分子，参与调节细胞的增殖、凋亡与分化等生理过程，可特异地使磷脂酰肌醇环上的3-羟基磷酸化。作为受体酪氨酸激酶(RTK)和G蛋白偶联受体(GPCR)的主要下游效应器，PI3K通过生成可活化丝氨酸苏氨酸蛋白激酶(Akt)及其他下游效应器的磷脂，将来自各种生长因子和细胞因子的信号转导至细胞内信使。PI3K和其下游分子Akt所组成的信号通路可以激活下游信号分子，与乳腺癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、前列腺癌等肿瘤的发生发展密切相关。

PI3Kα和PI3Kβ在各种器官中均有表达，而PI3Kδ和PI3Kγ主要分布在骨髓细胞中。4种亚型的生理功能也有所不同，每种亚型调控着不同的生理功能，PI3Kα介导了组织的代谢胰岛素信号传递，PI3Kβ参与调控血小板中的整联蛋白信号，PI3Kγ和PI3Kδ则在白细胞中调控不同蛋白信号，尤其在肥大细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞中发挥重要作用，PI3K信号转导通路不仅直接介导了细胞的生理调控，它还与很多疾病直接相关。在大量实体肿瘤中发现，编码PI3Kα的基因PIK3CA扩增和活化突变使得PI3Kα催化能力增强；血栓的形成与PI3Kβ活化密切相关，PI3Kβ已被确证是抗血栓治疗的重要靶标，不仅如此，不断有证据显示PI3K治疗自身免疫疾病方面极具潜力，同时PI3Kβ在某些肿瘤的发生和发展中也起着一定作用；PI3Kδ被发现在广泛的免疫和炎症相关细胞的募集和激活过程中起到核心作用，是治疗急性髓性白血病等血液系统恶性肿瘤的关键靶点；PI3Kγ在炎症和免疫疾病中发现表达异常，在炎症的靶向治疗中具有较大的潜力。

PI3Kα能够整合细胞外生长因子、细胞因子和其他刺激对细胞的作用，继而传递到下游多条信号通路从而参与调节细胞存活、生长、增殖和代谢等生物学功能。研究表明PI3Kα参与肿瘤的发生发展，编码PI3Kα催化亚基的PIK3CA是已经确证的癌基因。此外，PI3Kα及其介导的信号通路在乳腺癌、子宫癌、头颈癌、肺癌和结直肠癌等多种肿瘤类型中以高频率发生异常激活。因此，PI3Kα是治疗肿瘤的重要药物靶标。

PI3K已经被证实是一个潜力巨大的药物治疗靶标，使用选择性PI3K抑制剂作为抗肿瘤药物能增加治疗的选择性，减少不良反应和毒性的发生。目前报道的选择性PI3K抑制剂的数量和化合物结构类型还相当有限，积极开展PI3K及其抑制剂的研究，设计并开发出针对某一亚型具有选择特异性的药物，具有很大的社会意义。随着临床试验的继续深入，选择性PI3K抑制剂用于肿瘤治疗的有效性将会被揭晓。

发明内容

本发明公开了一种新的结构类型的化合物，具体为如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、溶剂化合物，

其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆各自独立的选自H或NO₂。

所述式Ⅰ所示的化合物优选为：