[发明专利]一种氯甲基硫氮茂的合成方法

说明书

本发明公开了一种氯甲基硫氮茂的合成方法，以1‑异硫氰酸基‑2‑氯‑2‑丙烯和氯气为原料进行反应，得到氯甲基硫氮茂。本发明工艺简单，反应路径短，成本低，收益高，摩尔收率达到99％(相对二氯丙烯)，工艺设计合理、过程安全可控，无废水工艺，省去处理污水的成本。

技术领域

本发明涉及一种氯甲基硫氮茂的合成方法，属于医药中间体技术领域。

背景技术

氯甲基硫氮茂的结构式为：氯甲基硫氮茂是全球最新一代医药基础原料，它是治疗抑郁症和哮喘等疾病的特效药原材料。氯甲基硫氮茂下游医药产品5-羟色胺和异丙阿托品可以在体内转化分解随尿液排出。所以它具有高效、低副作用的特点。且其医疗效果能优于现处于年销售额排行巨大的单胺氧化酶抑制剂和特布他林，而成本又低于单胺氧化酶抑制剂和特布他林(年销售额达10亿美元)，可以预计，单胺氧化酶抑制剂和特布他林将受到氯甲基硫氮茂的严重冲击，单胺氧化酶抑制剂和特布他林的今天就是氯甲基硫氮茂的明天。到2020年，氯甲基硫氮茂的销售会成井喷趋势，将有很大的提升空间，年销售额将突破12亿美元，氯甲基硫氮茂原药的需求将突破20000吨，以现有的装置来，市场缺口巨大。因此，氯甲基硫氮茂具有广阔的应用前景和研究价值。

氯甲基硫氮茂的合成方法很多，根据起始原材料、氯化剂和合成工艺的不同，主要分为以下方法：

1.1-异硫氰酸基-2-氯-2-丙烯氯化法

在冰浴(或水浴)冷却下往1-异硫氰酸基-2-氯-2-丙烯的氯仿溶液中通入氯气(或滴加硫酰氯)，然后温度控制40℃以下反应，直至放热停止。这一方法的优点是氯气(或能产生氯气的化合物，如硫酰氯)的用量大为减少，副反应相对较少，经蒸馏后纯度可达到90％以上，收率82％。但合成1-异硫氰酸基-2-氯-2-丙烯需用昂贵的2，3-二氯-1-丙烯为原料，生产的成本较大，而且反应对温度的要求很高，高温将物料破坏，产品含量不高，收率低，品质差，在工业的生产中控制也较难。

2.1-异硫氰酸基-2-丙烯氯化法

将氯气(或能产生氯气的化合物，如硫酰氯)和1-异硫氰酸基-2-丙烯的氯仿溶液同时注入到回流的氯仿中反应。该反应需要大量过量的氯气，副反应较多，粗品纯度为41.1％，简单蒸馏后的纯度也仅为47.8％，收率50.4％。需通过精馏才能得到纯品。虽然这个合成方法过程简单，但是通入大量的氯气容易造成污染，成本的浪费，而且产物的收率很低，副产物较多。

3.1-异硫氰酸基-3-氯-1-丙烯氯化法

以1-异硫氰酸基-3-氯-1丙烯为原料，氯仿为溶剂，滴加硫酰氯或通入氯气进行氯化反应；原料1-异硫氰酸基-3-氯-1-丙烯的顺反比例对反应收率影响很大，当顺反比为2:3时收率69.2％、纯度93.8％，当顺反比为4:1时收率45.3％、纯度92.6％，对反应条件要求比较高。

4.5-亚甲基-1.3-噻唑烷-2-硫酮氯化法

U.Kraatz及A.C.OSulliva等分别报道了用氯气或硫酰氯对5-亚甲基-1，3-噻唑烷-2-硫酮进行氯化，能以较好的收率和纯度(收率72％)得到氯甲基硫氮茂。而5-亚甲基-1，3-噻唑烷-2-硫酮可由1-丙炔胺与二硫化碳反应合成(收率90％)。

5.2-氯烯丙胺路线

以2-氯烯丙胺为原料可经两条不同的合成路线得到氯甲基硫氮茂；其一，是将2-氯丙烯丙胺与甲酸乙酯回流得N-(2-氯烯丙基)-甲酰胺，收率79％，N-(2-氯烯丙基)-甲酰胺既可直接与亚硫酰氯、二氯化硫回流制得目标产物收率40％；也可以先脱水得到2-氯烯丙基异腈，收率80％，再与亚硫酰氯、二氯化硫反应，收率只有52％。其二是先将2-氯烯丙胺在碱性条件下与二硫化碳反应制得N-(2-氯-2-烯丙基)-二硫代胺基甲酸钠，收率85％，然后与碘、碘化钾反应再经硫酰氯氯化得到目标化合物，收率30％。

6.丙醛路线